182604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinészterek előállítására
182604 6-(D-a-amino-a-íenilacetamido)-penicillánsav-6pklórpenicillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója A 12. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 6fJ-klórpenicillánsav-jódmetil-észtert alkalmazunk. A cím szerinti vegyiiletet színtelen hab formájában kapjuk. Hozam: 65%. Az infravörös spektrum (KBr) 1790—1770 és 1690 cm-nél intenzív sávot mutat. 29 16. példa 17. példa 6-(D-«-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsav-klavulanoil-oximetil-észter hidrokloridsója a) 6-(D-a-azido-a-fenilacetamido)-penicillánsav-jódmetil -észter 6-(D-a-azido-a-fenilacetanüdo)-penicillánsav-kIórmetilésztert [1,32 g (3 mmól)], 25 ml acetonban oldunk, ehhez 1,80 g (12 mmól) nátriumjodidot adunk; az elegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A keletkező csapadékot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot 3 ml-re betöményítjük, majd szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk; ily módon a cím szerinti vegyületet sárga olajos termék formájában kapjuk. Hozam: 71%. Az MMR-spektrum adatai (CDC13):& = 1,58 (s, 3H; 2—CH3), 1,67 (s, 3H; 2—CH3), 4,47 (s, 1H; 3—H), 5,13 (s, 1H; CHN3), 5,52—5,82 (m, 2H; 5—H és 6—H, 6,00 (ABq, 2H; OCH2J), 7,4 (s, 5H; aromás CH) és 7,0—7,4 (m, 1H; CONH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. b) 6-(D-a-azido-a-fenilacetamido)-penicillánsavklavulanoil-oximetil-észter 378 mg (0,73 mmól) 6-(D-a-azido-a-fenilacetamido)penicillánsavat 3,8 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk; ehhez 90 mg (0,44 mmól) klavulánsavlítiumsót adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Az elegyet 90 ml etilacetáttal meghígítjuk, 3x20 ml vízzel, majd 10 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. Az így kapott sárga színű olajat szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk; eluálószerként hexán és etilacetát 1:4 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet enyhén sárga hab formájában kapjuk. Hozam: 53%,. Az MMR-spektrum adatai (C1)C13) :8 = 1,51 (s, 3H; 2—CH3), 1,64 (s, 3H; 2—CH3), 3,11 (d, J=17Hz, 1H; 6—H), 3,51 (dd, Jj — 17Hz), J2=3Hz, 1H; 6—H), 4,25 (d, J = 7Hz, 2H; CH2OH),"4,51 (s, 1H; 3—H), 4,92 (m, 1H; =CH—), 5,13 (s, 1H;, 5— H), 5,13 (s, 1H; 3—H), 5,5—5,8 (m, 3H; 5—H, 6—H és CHN3), 5,89 (ABq, 2H; OCH20), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H; CONH) és 7,41 (m, 5H; aromás CH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. 30 c) 6-(D-oc-amino-a-fenilacetamido)-penicillánsavklavulanoil-oximetil-észter hidrokloridsója 130 mg (0,22 mmól) 6-(D-a-azído-a-feniIacetamído)penicillánsav-klavulanoil-oximetil-észtert 20 ml etilacetátban oldunk, majd az oldatot gáz be- és k-ivezetővel, üvegkalomel elektródával és bürettával ellátott háromnyakú edénybe visszük. Az elegyhez 20 ml vizet, 130 mg 10%j palládiumot tartalmazó aktívszenes katalizátort adunk, majd az elegyet nitrogéngázzal átöblítjük. Keverés közben az elegyen hidrogéngázt áramoltatunk át. A pH-t 2,5 értéken tartjuk 0,1 n vizes sósavoldat folyamatos adagolásával. A savfogyasztás megszűnése után az edény tartalmát nitrogénnel átöblítjük, a katalizátort leszűrjük, a vizes fázist elkülönítjük, szűrjük, majd fagyasztva szárítjuk. A cím szerinti vegyiiletet színtelen por formájában kapjuk. Hozam: 60%,. Az MMR-spektrum adatai [(CD3)2SO]:8= 1,30 (s, 3H ; 2—CH3), 1,44 (s, 3H; 2—CH3), 3,12 (d, J = 17Hz, 1H; 6—H), 3,65 (dd, J,= 17Hz, J2 = 3Hz, 1H; 6—H), 4,00 (m, 2H ; OH20), 4,42 (s, 1H; 3—H), 4,75 (m, 1H; —CH = ), 5,15 (bs, 1H; 3—H), 5,40—5,75 (m, 3H; 5—H, 6—H és CHNH2), 5,85 (ABq, 2H; OCH20), 7,50 (m, 5H; aromás CH) és 9,45 (d, J = 7Hz, 1H; CONH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. 18. példa 6-[D-«-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamidol-penieillánsav-klavulanoil-oximetil-észter hidrokloridsója a) 6- [N-benziloxikarbonil-D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-acetamido]-peniciílánsav-klórmetil-észter 2,46 g (5 mmól) 6-[N-benziloxikarbonil-D-a-aminoa-(p - hidroxifenil) - acetamido ] - penicillánsav - káliumsó 25 ml N,N-dimetilformamiddal készült szuszpenziójához 2,18 ml (30 mmól) klór-jódmetánt adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Az elegyet 100 ml etilacetáttal meghígítjuk, majd 4x25 ml vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot oszlop-kromatográfiásan, szilikagélen tisztítjuk. Eluálószerként etilacetát és hexán 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet sárgás színű olajos termék formájában kapjuk. Hozam: 51%,. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 16
