182604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinészterek előállítására
182604 A 17a), 17b) és 17c) példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási anyagként 6[N -benziloxi-karbonil -D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)acetamido ] - penicillánsa v - klórmetilésztert alkalmazunk. A cím szerinti vegyületet színtelen por formájában kapjuk meg a fagyasztásos szárítás után. Hozam: 21%. Az IR-spektrum (KBr) 1775 és 1690 cm-1-nél intenzív sávok észlelhetők. 31 b) 6-[D-a-amino-a-(p-hidroxifenil)-aeetamido]-penicillánsav-klavulanoil-oximetil-észter hidrokloridsója 19.példa 6-(D,L-a-karboxi-«-fenilacetamido)-penicillánsav-1,1-dioxopenicillanoil-oximetil-észter-nátriumsó a) 6-(D,L-oc-benziloxikarbonil-oc-fenilacetamido)-penicillánsav-1,1-dioxopenicillanoil-oximetil-észter 0,98 g (2 mmól) 6-(D,L-oc-benziloxikarbonil-a-fenilacetamido)-penicillánsav-nátriumsónak 10 ml N,N- dimetilformamiddal készült szuszpenziójához 0,75 g (2 mmól) 1,1-dioxo-penicillánsav-jódmetil-észtert adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyhez ezután 50 ml etilacetátot adunk, majd 3x12 ml telített vizes kálciumkloridoldattal extraháljuk, szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Az olajos maradékot szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként hexán és etilacetát 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk. A cím szerinti vegyületet sárgás olaj formájában kapjuk meg. Hozam: 70%. Az MMR-spektrum adatai (CDC13) :S= 1,4—1,6 (m, 12H; 2—CH3), 3,46 (m, 2H; 6—H), 4,4—4,5 (m, 2H; 3—H és CHCO), 4,56—4,65 (m, 2H; 3—H és 5—H), 5,19 (s, 2H ; PhCH20), 5,4—5,75 (m, 2H; 5—H és 6—H), 5,9 (ABq, 2H; OCH20), 7,3 (s, 5H; aromás CH), 7,35 (s, 5H; aromás CH és 7,5—7,95 (m, 1H; CONH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. b) 6-(P,L-a-karboxi-a-fenilacetamido)-penicillánsav-1,1-dioxopenicillanoil-oximetil-észter-nátriumsó 1,0 g (1,4 mmól) 6-(D,L-oc-benziloxikarbonil-a-fenilacetamido)-penicíllánsav- 1,1-dioxopenicillanoil - oximetil-észtemek 25 ml etilacetáttal készült oldatához 25 ml vizet és 1,0 g 10% palládiumot tartalmazó aktívszenet adunk, majd az elegy pH-ját 7,0 értékre állítjuk. Az elegyen keverés közben hidrogént áramoltatunk át, miközben a pH-t 0,1 n nátriumhidroxid oldattal 7,0 értéken tartjuk. Amikor a lúgfogyasztás megszűnik (mintegy 1 óra után), a katalizátort leszűrjük, a vizes fázist elkülönítjük, szűrjük és fagyasztással szárítjuk. A cím szerinti vegyületet színtelen por formájában kapjuk. Hozam: 26%. Az MMR-spektrum adatai (D20) :S== 1,47 (s, 3H; 2— CH3), 1,53 (s, 3H ; 2—CH3), 1,63 (s, 6H; 2—CHS), 3,55 (m, 2H; 6—H), 4,12 (s, 1H; 3—H, 4,17 (s, 1H; 3— H), 4,70 (s, 1H; CHCO), 5,00 (m, 1H; 5—H), 5,4—5,7 (m, 2H; 5—H és 6—H), 6,00 (bs, 2H; OCH20), 7,42 (s, 5H; aromás CH) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. 20. példa ßß-aminopeniciMnsav-l,l-dioxopenieillanoil-oximetil-észter hidrokloridsója a) 6p-aminopenicillánsav-tetrabutilammóniumsó 4,32 g (20 mmól) 66-aminopenicillánsav 6,8 g (20 mmól) tetrabutilammónium-hidrogénszulfát, 50 ml diklórmetán jéggel hűtött elegyéhez keverés közben 20 ml vizet és 1,60 g (40 mmól) nátrium-hidroxidnak 3,5 ml vízzel készült oldatát adjuk. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 2x25 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyületet viszkózus olaj formájában kapjuk. Hozam: 55%. Az IR-spektrum (CHC13) 1760 és 1610 cm—nél intenzív sávot mutat. 32 b) 6ji-aminopenieillánsav-l,l-dioxopenicillanoil-oxiinetilészter hidrokloridsója 5,1 g (11 mmól) 6ß-aminopenicillänsav-tetrabutilammóniumészterének 25 ml etilacetáttal készült oldatához 3,73 g (10 mmól) 1,1-dioxopenicillánsav-jódmetil-észternek 25 ml etilacetáttal készült oldatát adjuk. Az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, a csapadékot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot Sephadexs LH 20-szal töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és hexán 65:35 arányú elegyét alkalmazzuk. A tisztított terméket 25 ml etilacetátban feloldjuk, majd ehhez 25 ml vizet adunk, a pH-értéket 2 n sósavval 2,0-re állítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, fagyasztással szárítjuk; ily módon színtelen por formájában a cím szerinti ve- gyületet kapjuk. Hozam: 46%. Az MMR-spektrum adatai (D20) :S= 1,52 (s, 3H; 2—CH3), 1,60 (s, 3H; 2—CH3), 1,65 (s, 3H; 2—CH3), 1,76 (s, 3H; 2—CH3), 3,52—3,8 (s, 2H; 6—H) 4,78 (s, 1H; 3—H), 4,90 (s, 1H; 3—H), 5,05—5,25 (m, 1H; 5—H), 5,20 (d, J = 4Hz, 1H; 6—H), 5,78 (d, J = 4Hz, 1H ; 5—H) és 6,08 (bs, 2H ; 0CH20) ppm. Belső összehasonlító anyagként tetrametilszilánt alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 17
