182604. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillinészterek előállítására
182604 A találmány tárgya eljárás új ß-laktäm vegyiiletek, továbbá e vegyiiletek gyógyászatiig elfogadható nem toxikus savakkal vagy bázisokkal képzett sóinak előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyiiletek kedvező antibakteriális hatásuknál fogva a gyógyászatban nyernek alkalmazást. A találmány szerinti új vegyiiletek különösen hatásosak a fi-laktamázt termelő ^Xak téri uniókkal szemben. [4 laktamáz inhibitor hatású vegyületeket ismertet a 8917 és a 2927 szám alatt közzétett európai szabadalmi bejelentés, továbbá a 3 019 244 számú XSZK- beli közzétételi irat. Az amidino-penicillánsav és penicillin bisz-észtereit írja le a 3 869 449 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, valamint a 2 221 912 számú NSZK-beli közzétételi irat. 2 penieillinrészből álló bisz-észtereket ismertet az l 303491 számú nagybrit anniai szabadalmi leírás is. A találmány szerinti vegviileteket az (I) általános képlettel jellemezhetjük — ahol a képletben Rj jelentése fenil- vagy 4-hidroxifenil-csoport, R2 jelentése amino vagy karboxil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-, célszerűen metilcsoport, A csoport a karboxil-csoporton keresztül kapcsolódik a vegyülethez; jelentése: (II) vagy’ (III) általános képletű csoport vagy (IV) képletű klavulanoil-csoport, amelyben R4 jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, Rs jelentése hidrogénatom vágj' adott esetben 1—4 szénatomos alkoxi-esoporttal szubsztituált benzoilamino-csoport, azzal a feltétellel, hogy7 az R4 és R5 csoport közül legalább az egyik hidrogénatom, R6 jelentése halogénatom. Általában az 1—4 szénatomos alkilcsoport megjelölést egyenes vagy elágazó alkilcsoportokra vonatkoztatjuk. A képletben a csillag, továbbá a kereszt abban az esetben, ha R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő, aszimmetriás szénatomot jelöl, és lehetővé teszi, hogy az (I) általános képletű vegymletek diasztereomerekként vagy ezek elegyeiként keletkezzenek. A találmány szerinti megoldással diasztereomereket vagy ezek elegyét állíthatjuk elő. A találmány tárgyához tartoznak a gyógyászatilag megfelelő, nem toxikus savakkal vagy bázisokkal képzett sók is, attól függően, hogy7 R2 jelentése primer amino-csoport vagy karboxilcsoport. A megfelelő savak között említjük meg a sósavat, hidrogénbromidot, hidrogénjodidot, foszforsavat, kénsavat, salétromsavat, p-toluolszulfonsavat, nietánszulfonsavat, hangyasavat, ecetsavat, propionsavat, citromsavat, borkősavat, maleinsavat, pamoesavat és p-(dipropil-szulfamoil)-benzoesavat (probenecid). Megfelelő bázisos sók között említjük meg az alkálifémekkel vagy alkáli-földfémekkel képzett sókat, mint például nátriummal, káliummal, magnéziummal, kalciummal, továbbá ammóniával vagy megfelelő, nem toxikus aminokkal, így például rövid szénláncú alkilaminok-3 kai, például trietil-aminnal, hidroxi-(rövid szénláncú)Ukilaminokkal, például 2-hidroxietil-aminnal, bisz-(2- hidroxi-etil)aminnal vagy trisz-(2-hidroxi-etil)-aminnal, cikloalkil-aminokkal, mint például diciklohexiliminnal vagy benzilaminokkal, mint például N,N'dibenzil-etiléndiaminnal vagy dibenzilaminnal képzett sókat. De fentieken kívül más bázisokkal is képezhetők sók. Mind a savas, mind pedig a bázikus jellegű antibiotikumokkal képzett sók a találmány tárgyához tartoznak. Némely esetben célszerű könnyen oldódó sókat, más esetben pedig kevéssé oldódó sókat alkalmazni, például annak érdekében, hogy a hatást elnyújtsuk. Nyújtott hatás biztosítható a probeneciddel képzett sókkal, amelj7ek a ß-laktäm vegyiiletek tubuláris kiválasztódását blokkolják. A bakteriális fertőzések kezelésénél általában komoly problémát jelent, hogj7 mind gyakrabban fordulnak elő olyan baktériumok, amelj7ek (3-laktamázt termelnek. Ezek az enzimek a legtöbb penicillin- és eefalosporin-származékot inaktiválják és ismeretes, hogy mind a Gram-pozitív, mind pedig a Gram-negatív baktériumok, amelyek (4-laktamázt termelnek, lényegesen hozzájárulnak a baktériumoknak a ß-laktäm antibiotikumokkal szemben mutatott rezisztenciájához. Ismeretesek a természetben előforduló ß-laktamäz inhibitorok, így például a klavulánsav és olivánsavak. Újabban számos félszintetikus ß-laktäm vegyidet esetében, így például 1,1-dioxo-penicillánsav, 6oc-klór-l,ldioxo-penicillánsav, számos klavulánsav-származék, öß-brom-penicillansav, meticillin-szulfon- és kinacillin-szulfonsav esetében ismertek fel hasonló biológiai tulajdonságokat. Ezek a vegjiiletek kevés kivétellel csak gj7enge antibakteriális hatást mutatnak a Gram-negatív és a Gram-pozitív mikroorganizmusokkal szemben, azonban a ß-laktanuizok inhibitoraként eredményesen alkalmazhatók széles körben. Megfelelően megválasztott penicillin- és cefalosporin-származékokkal kombinálva a fent említett vegyületek szinergetikus hatást fejtenek ki számos ß-laktamäzt termelő baktériummal szemben, minthogy7 e vegyületek eredményes védelmet biztosítanak a penicillin- és eefalosporin-származékok inaktiválásával szemben. A találmány szerinti megoldással előállított új vegyületek belsőleges felhasználásra alkalmasak és in vivo erős antibakteriális hatást mutatnak. A ß-laktamázzal szemben mutatott kedvező hatás annak tulajdonítható, hogj7 a találmány szerinti vegyületek ugyanazon a molekulán tartalmaznak egy antibakteriális hatású penicillin-, továbbá egy hatásos ß-laktamáz inhibitor-csoportot. Az új vegyületek alkalmazásának két feltétele van. A vegvületeknek fel kell szívódniuk a gastro-intestinális traktusból, továbbá a felszívódás alatt, vágj7 azt követően hidrolízisnek kell bekövetkeznie, miközben penicillin és ß-laktamäz inhibitor szabadul fel. Azt tapasztaltuk, hogj7 mindkét követelmény7 teljesül, • minek következtében a találmány szerinti vegyületek kedvező hatású pro-készítmények mind a penicillin, mind pedig a ß-laktamäz inhibitor tekintetében. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
