182595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b] tiazol előállítására
7 182565 8 dául ampullás készítményeket) vagy nemvizes szuszpenziókat állíthatunk elő. A gyógyászati készítmények közül különösen előnyösek az orálisan adagolható dózisegységek. A stabil, vizes készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy az (I) képletü vegyület gyógyászatiig alkalmazható savaddíciós sóját —- előnyösen a szulfátot — egy szerves vagy szervetlen sav vizes oldatában, például 0,3 mólos borostyánkősav-oldatban vagy — előnyösen — citromsav-oldatban oldjuk. Vízoldható sókként a szulfát helyett a megfelelő metánszulfonátot, foszfátot és hidrokloridot is felhasználhatjuk. A dózisegységek előnyösen körülbelül 25—100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 19,6 g (400 mmól) nátriumcianid és 3,0 g (13 mmól) benzil-trietil-ammónium-klorid 75 ml vízzel készített oldatához 0 °C-on 10 g (93 mmól) izonikotinaldehidet adunk. Az elegyet 15 percig erélyesen keverjük, majd 14,0 g (100 mmól) benzoilklorid 50 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk lassú ütemben az elegyhez. Félórás reakció után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A szerves fázist elválasztjuk, 5%-os vizes nátriumkarbonátoldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott olajos maradékot 4 liter éterrel alaposan extraháljuk. Az éteres oldatot körülbelül 500 ml végtérfogatra bepároljuk, és a terméket kikristályosítjuk. 5,0 g izonikotinaldehid-0- benzoil-ciánhidrint kapunk. 3.0 g (12 mmól) izonikotinaldehid-0 benzoil-ciánhidrin és 12 mmól p-fluor-benzaldehid 50 ml tercbutanollal készített oldatához keverés közben 12 mmól nátriumhidridet adunk. Az elegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez óvatosan 4 ml 24%-os ásványolajos káliumhidrid-diszperziót ( = 23 mmól káliumhidrid) adunk. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal követjük. Másfél óra elteltével a kromatogram egyetlen termék képződését jelzi. Ekkor a szuszpenziót 200 ml jeges vízbe öntjük, az elegyet kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos oldatot bepároljuk. A kapott kristályos maradékot éter hozzáadásával tovább kristályosítjuk. Az így kapott kristályos terméket adott esetben metilénklorid és éter elegyéből végzett átkristályosítással tisztíthat juk ; erre a tisztítási műveletre azonban a végső hozam növelése érdekében nincs szükség. 9.0 g (37 mmól), a fentiek szerint kapott hidroxiketon és 5,3 g (70 mmól) tiokarbamid 140 ml dimetilformamiddal készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk. 4 órás forralás után a reakcióelegyben már nem mutatható ki kiindulási anyag. Ekkor az oldatot eredeti térfogatának felére bepároljuk, és a megkezdődött kristálykiválás teljessé tétele érdekében a koncentrátumot éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk. A kapott terméket etanolos átkistályosítással tisztítjuk. A nyers 4-(4-piridil)-5-(4-fluor-fenil)-2-merkaptoimidazolt a benzoil-ciánhidrines kondenzációs reakcióra vonatkoztatva körülbelül 40%-os összhozammal kapjuk; op.: 386—388 °C. Elemzési adatok (a termék 1/8 mól vizet tartalmaz) : számított: C: 61,46%, H: 3,78%, N:15,39 talált: C: 61,58%, H: 4,21%, N: 15,11%. 12,5 mmól 4-(4-piridil)-5-(4-fluor-fenil)-2-merkaptoimidazolt 100 ml dimetilformamidban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 13,0 mmól nátriumhidridet adunk. A sóképzést szobahőmérsékleten fél órán át végezzük, majd az elegyhez l-bróm-2-klór-etánt adunk, és a.kapott oldatot éjszakán át argonatmoszférában keverjük. Ezután az elegyhez 20,0 mmól szilárd, vízmentes káli'imkarbonátot adunk, és a reakcióelegyet 2,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A dimetilformamidos oldatot jég és víz keverékével 300 ml-re hígítjuk. Az ( légyből olajos termék válik ki. Az olajos terméket száraz oszlop-módszerrel szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 1:1 arányú etilacetát—éter-elegyet használunk. Ezzel a művelettel eltávolítjuk az izomer-elegyből a szennyezéseket. Az izomereket ezután szilikagélen végzett közepes nyomású folyadékkromatográfiával különítjük el egymástól, eluálószerként 1:2 arányú izopropanol—éterelegyet használunk. A nagyobb mozgékonyságú foltot (Rf==0,55 ; szilikagélen izopropanollal futtatva) leoldjuk, és a terméket izopropanolos kristályosítással tisztítjuk. 0,75 g 5-(4-fluor-fenil)-6-(4-piridil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]-tiazolt kapunk; op.: 165—167 °C. Elemzési adatok : számított: C: 64,63%, H: 4,07%, N: 14,13%; talált: C: 64,85%, H: 4,12%; N: 14,12%. A kisebb mozgékonyságú foltot (Rf=0,25; szilikagélen izopropanollal futtatva) leoldjuk, és a terméket izopropanolból átkristályosítjuk. 0,62 g 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazolt kapunk; op.: 186—189 °C. Elemzési adatok : számított: . C: 64,63%, H: 4,07%, N:14,13%; talált: C: 64,27%, H: 4,10%, N: 14,05%. A szabad bázist szerves oldószerben, például izopropanolban fölöslegben vett savval, például sósavval, kénsavval vagy metánszulfonsavval reagáltatjuk. Az 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo [2,l-b]tiazol gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit, így a megfelelő dihidrokloridot, szulfátot, illetve metánszulfonátot kapjuk. 2. példa 1,9 g 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol 25 ml metilénkloriddal készített oldatához jéghűtés közben 1,36 g m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
