182595. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b] tiazol előállítására
9 182595 10 majd az oldatot metilénkloriddal hígítjuk, és 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldat és vizes nátriumklorid oldat 1:1 arányú elegyével mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük, és az oldószert lepároljuk. A maradékként kapott 2 1 g 5 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenilj-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b] tiazol-l-oxidot éterrel eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk. 1,8 g terméket kapunk; op.: 229—231 °C. Elemzési adat ok : számított: C: 61,33%, H:3,86%, N: 13,41%; 10 talált: C: 61,61%, H: 4,18%, N: 13,46%. 3. példa 50 ml jégecethez 1,0 g 4-(4-piridil)-5-(4-fluor-fenil)- 2-merkapto-imidazolt és 0,7 g dibrómetánt adunk, és 15 a tejszerű oldatot 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor a tejszerű oldat kitisztul. Az oldathoz 2,1 g dibrómetánt adunk, és a forralást 3 órán át folytatjuk. Ezután az eeetsavat vákuumban lepároljuk, és a maradékot metilénklorid és 5 n vizes nátrium- 20 karbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist 5 n vizes nátriumkarbonát-oldattal és vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Maradékként 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo- 25 [2,l-b]tiazol és 5-(4-fluor-fenil)-6-(4-piridil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol elegyét kapjuk. Az elegyből a korábban ismertetett módon különítjük el az egyes izomereket. 4. példa ^ A következő összetételű kapszulás készítményeket állítjuk elő: 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]liazol 100 mg 35 magnéziumsztearát 5 mg laktóz 50 mg A komponenseket szitáljuk, összekeverjük, és a keveréket kemény zselatin kapszulákba töltjük. A kapszulás készítményt arthritis kezelése vagy a sejtek 40 által közvetített immunitás szabályozása érdekében naponta 1—6-szor adjuk be a betegeknek. A találmány szerinti eljárással előállítható 6-(4- fluor-fenil)-5-(4-piridil)-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b]tiazol savaddíciós sóinak az előállítására az alábbi pél- 45 dákat ismertetjük : A hidroklorid-sót úgy állítottuk elő, hogy a bázis etanolos oldatához éteres hidrogén-kloridot adtunk. A nyers só fényes sárga mikrokristályos anyagként különült el. Op. : 244—246 °C. - 50 A maleát-sót úgy állítottuk elő, hogy a bázist etanolban ekvimoláris mennyiségű maleinsavval elegyítettük. A nyers só hűtés közben fényes sárga kristályos termékként különült el, amelyet éterrel mostunk, majd szárítottunk. Op. : 134—135 °C. 55 A metánszulfonát-sót úgy állítottuk elő, hogy a szabad bázist ekvimoláris mennyiségű metánszulfonsavval elegyítettük etanolban. Hűlés közben halványsárga szilárd anyag vált ki, amelyet éterrel mostunk, majd szárítottunk. Op. : 197,5—198,5 °C. A vegyület citrát-sóját úgy állítottuk elő, hogy a bázist etanolban ekvimoláris mennyiségű citromsavval elegyítettük. Hűtés közben fényes sárga kristályos anyag vált ki az oldatból. A kristályokat izopropanollal mostuk és vákuumban szárítottuk. Op.: 114— 116 °C. Mindegyik só vízoldható. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidroimidazo[2,l-b]tiazol, továbbá S-monoxid-származéka és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-(4-piridil)-5-(4-fluor-fenil)-2-merkapto-imidazolt 1,2- dihalogén-etánnal —• ahol a halogénatomok azonosak vagy eltérőek lehetnek és klór-, bróm- vagy jódatomot jelentenek — reagáltatunk, a kapott, 5-(4-piridil)-6- (4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazolt és 5- (4 fluor-feniI)-6-(4-piridil)-2,3-dihidro-imidazo [2,1-b ]tiazolt tartalmazó izomer-elegyből elkülönítjük a kívánt izomert, és kívánt esetben az 5-(4-piridil)-6-(4- fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazolt savaddíciós-sóivá vagy oxid-származékaivá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az izomereket frakcionált, kristályosítással vagy kromatográfiás úton különítjük el egymástól. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 1,2-dihalogén-etánként 2-dibróm-etánt használunk fel. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy 1,2-dihalogén-etánként l-bróm-2-klór-etánt használunk fel. 5. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az első reakciólépésben oldószerként jégecetet használunk fel. 6. Az 1. vagy 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az első reakciólépést dimetilformamidos közegben, nátriumhidrid jelenlétében hajtjuk végre. 7. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2, l-b]tiazolt vagy e vegyület S-monoxid-származékát vagy savaddíciós sóját a szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként szabad 5-(4-piridil)-6-(4-fluor-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,l-b]tiazol-bázist használunk fel. 1 rajz A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 6 85.4060/40 — Zrínyi Nyomda, Budapest.
