182588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-[3-(4-kinolil)-propil]-piperidin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182588 A találmány tárgya eljárás új (II) általános képletű 4-[3-(4-kinolil)-propil]-piperidin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A 2354771 számú francia szabadalmi leírás (I) általános képletű 4-[3-(4-kinolil)-propil]-piperidin-származékokat ismertet — mely képletben X és R jelentése hidrogénatom, vagy R jelentése vinil- vagy etil-csoport, és X jelentése hidrogénatom vagy egy 6-os helyzetű metoxi-csoport, és a piperidingyűrű szénatomjai, melyekhez az R szubsztituens és a 3-(4-kinolil)-propilcsoport kapcsolódik, jobbraforgató (R) konfiguráció» júak. A találmány szerinti új 4-[3-(4-kinolil)-propil]-piperidin-származékok a (II) általános képlettel jellemezhetők — ahol a képletben X' jelentése hidrogénatom vagy metoxi-csoport, R' jelentése vinil- vagy etil-csoport, az a szénatom, amelyhez az R' szubsztituens kapcsolódik, balraforgató konfigurációjú (S), és az a szénatom, melyhez a 3-(4-kinolil)-propil-csoport kapcsolódik, jobbraforgató konfigurációjú (R). Az R' helyén vinil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyül etek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet — mely képletben R' jelentése vinil-csoport, X' jelentése a fentiekben megadott, és az a szénatom, melyhez az R' szubsztituens kapcsolódik, valamint a piperidingyűrű 4-es helyzetében levő szénatom jobbraforgató konfigurációjú (R) — savas közegben melegítünk. Az R' helyén etil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely R' helyén vinil-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezünk. A hidrogénezést szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomással egyenlő hidrogénnyomás mellett, inert oldószeres, például alkoholos (mint metanol vagy etanol) közegben, vagy savas (például ecetsavas) közegben, katalizátor, például palládium, nikkel, rádium, ruténium vagy platina jelenlétében végezhetjük. A fenti reakciók során kapott reakcióelegyet a (II) általános képletű termék tiszta állapotban, szabad bázis vagy savaddíciós só formájában való izolálására ismert módon, például fizikai úton (bepárlás, oldószeres extrakció, desztillálás, kristályosítás, kromatografálás stb.) vagy kémiai úton (sóképzés és a bázis regenerálása) dolgozhatjuk fel. A (II) általános képletű szabad bázisok kivánt esetben szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva a megfelelő savaddíciós sókká alakíthatók. A 2354771 számú francia szabadalmi leírásból ismert, hogy az (I) általános képletű vegyületek a szerotoninergikus rendszerek működésében beállott rendellenességek által előidézett kóros állapotok kezelésére alkalmazhatók, pszihoterápiás, közelebbről antidepresszív szerekként. Ezek a felhasználási területek azzal vannak összefüggésben, hogy az (I) általános 3 képletű vegyületek gátolják az agyi idegsejtek membránjainak szerotonin-felvételét. Az (I) általános képletű vegyületek elősegítik továbbá az idegsejtekben, illetve vérlemezkékben levő szerotonin felszabadulását. A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek az (I) általános képletű vegyületekkel azonos hatást mutatnak. A (II) általános képletű vegyületek szerotonin-felszabadító hatása azonban sokkal erőteljesebb, mint a fenti amin felvételét gátló hatásuk. Ennek következtében depressziók (ebben az esetben a termék az agyi idegsejtek szerotonin-tartalmára hat), illetve migrének kezelése esetén (ebben az esetben a termék a vérlemezkék szerotonin-tartalmára hat) sokkal gyorsabban fejtik ki hatásukat. A találmányt az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy a találmányt a példákra korlátoznánk. 1. példa 4(R)-[3-(6-metoxi-kinolil)-propil]-3(S)-vinilpiperidin előállítása 1.1 g l-(6-metoxi-4-kinolil)-3-[3(S)-vinil-4(R)-pipelidil]-l-propanon-dihidroklorid 3,5 ml dietilén-glikollal és 0,18 ml 85%-os vizes hidrazin-hidráttal készített szuszpenziójához 0,31 g kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet lassan 150 °C-ra melegítjük, majd 100 °C-ra hűtjük és hozzáadunk 0,47 g káliumhidroxidot. A reakcióelegyet ezután 150 °C-ra melegítjük és 5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 15 ml vizet adunk hozzá. A kivált olajat etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers olajszerű terméke't 45 g szilíciumdioxidot tartalmazó kromatografáló kolonnán megkötjük, majd 90% kloroformot és 10% dietilamint tartalmazó eleggyel eluáljuk. Az izolált, tisztított terméket acetonban oldjuk, majd sósav éteres oldatának hozzáadásával hidrokloridsóvá alakítjuk. Ily módon 0,24 g 4(R)-[3-(6-metoxi-4-kinolil)-propil ]3- (S )-vinil-piperidin-hidrokloridot ka - punk. Op. : 151 °C. A kiindulási ketont az alábbi módon állítjuk elő: 2.1 g l-(6-metoxi-4-kinolil)-3-[3-(R)-vinil-4-(R)-piperidil]-l-propanonhoz 20 ml desztillált vizet adunk, majd az oldat pH-ját 1 n kénsavval 3,5-re állítjuk. A reakcióelegyet egy 225 ml-es rozsdamentes acélból készült autoklávban 48 órán át 140 °C-on melegítjük. Ezután az oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott száraz maradékot (1,7 g) kis mennyiségű 9:1 arányú toluol-dietilamin-elegyben oldjuk és 500 mg szíliciumdioxidot tartalmazó kromatografáló kolonnán megkötjük. Az eluálást 9:1 arányú toluoldietilamin-eleggyel 4 bar nyomáson végezzük. 0,51 g kiindulási anyagot és 1,08 g (l-6-metoxi-4-kinolil)-3-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
