182588. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4-[3-(4-kinolil)-propil]-piperidin-származékok és azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
182588 [3(S)-vinil-4(R)-piperidil]-l-propanont kapunk. Ez utóbbi anyagot metanolban oldjuk, majd 8 n metanolos sósav-oldattal hidrokloridsójává alakítjuk. 2. példa 4(R)-[3-(6-metoxi-4-kinolil)-propil]-3-(S)-vinilpiperidin előállítása 2,1 g 4(R)-[3-(6-metoxi-4-kinolil)-propil]-3(R)-vinil-piperídint 20 ml desztillált vízben oldunk, majd az oldat pH-ját 5 n kénsavval 2-es értékre állítjuk. A reakcióelegyet 225 ml-es rozsdamentes acélból készített autoklávba töltjük és 48 órán át 140 °C-on melegítjük. Ezután az oldatot 2 n nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A kapott maradékot (1,9 g) kismennyiségű 9:1 arányú toluoldietilamin-elegyben oldjuk, 500 g szilíciumdioxidot tartalmazó kolonnán megkötjük. Az eluálást 9:1 arányú toluol-dietilamin-eleggyel végezzük 4 bar nyomáson. 0,71 g kiindulási anyagot és 0,68 g 4(R)-[3-(6- metoxi-4-kinolil)-propiI]-3(S)-vinil-piperidint kapunk olaj formájában. Ez utóbbi terméket metanolban oldjuk, majd metanolos sósav-oldat hozzáadásával hidrokloridsójává alakítjuk. A 4(R)-[3-(6-metoxi-4-kinolil)-propil]-3(S)-vinil-piperidin-hidroklorid olvadáspontja 151 °C; fa]” = —31° (víz, 25 °C). N.M.R. spektrum adatai (oldószer: deuterokloroform ; referens anyag : tetrametilszilán) : az (V) részképletben a 10, 11 és ll'-vel jelzett hidrogénatomok kémiai eltolódása (8) az alábbi: 810 =5,4 ppm Sinn' = 5PPm 3. példa 4(R)-[3-(6-metoxi-4-kinolil)-propil]-3(S)etil-piperidin előállítása 2 g 10%-os palládiumos aktívszén-katalizátor és 6,8 g 4(R)-[3-(6-metoxi-4-kinolil)-propil]-3(S)-vinilpiperidin-hidroklorid 100 ml vízmentes etanollal készített szuszpenzióját szobahőmérsékleten, a hidrogénfelvétel befejeztéig atmoszférikus nyomáshoz viszonyítva 50 mm víztúlnyomásnak megfelelő hidrogénnyomás mellett hidrogénezzük. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük és az alkoholos oldatot betöményítjük. A maradékot 50 ml vízben oldjuk és az oldatot nátriumhidroxid-oldattal pH-10-es értékre meglúgosítjuk. A kisózódott olajat kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárít juk. A kloroform lepárlása után a maradék olajat (5,6 g) etanolban oldjuk, majd 2,1 g fumársav hozzáadásával sóvá alakítjuk. 5,5 g 4(R)-[3-(6-metoxi-5 4-kinolil)-propil]-3(S)-etil-piperidin-fumársavsót kapunk. Op. : 180 °C. Analízis a G.20H28X20■ C4H404 képlet alapján: Számított: N = 6,54%, Talált: N = 6,47%. 4. példa 4(R)-[3-(4-kinolil)-propil]-3(S)-vinil-piperidin előállítása A 2. példában megadott módon eljárva, de 2,1 g 4(R)-[3-(6-metoxi-4-kinolil)-propil]-3(R)-vinil-piperidin helyett 1,3 g 4(R)-[3-(4-kinolil)-propil]-3(R)-vinilpiperidint alkalmazva 0,8 g 4(R)-[3-(4-kinolil)-propil]-3(S)-vinil-piperidint kapunk olaj formájában. N.M.R.-spektrum adatai: az (V) képletben a 10, 11 és 11' számú hidrogénatomok kémiai eltolódása (8) az alábbi : Sió = 5,4 ppm Vii' = 5’05 PPm A kiindulási anyagként alkalmazott 4(R)-[3-(4- kinolil)-propil]-3(R)-vinil-piperidin előállítási eljárását a 2354771 sz. francia szabadalom ismerteti. 6 Farmakológiai jellemzők Ismert, hogy a szerotoninnak a vérlemezkék által való felvétele jó modellje az idegsejtek szerotoninfelvételének (ld. J. Tuomisto., J. Pharm., Pharmac., 26, 92 [1974]). A vérlemezkéknek a gyógyszerkutatásban való alkalmazása nagy jelentőséggel bír, minthogy a vizsgálatok során humán sejtek alkalmazhatók, ami által a termék humán egyedekre gyakorolt hatása jól előrevetíthető. A találmány szerinti vegyöletek szerotonin-felvételét gátló hatását, illetve szerotonin-felszabadulását előidéző hatását J. L. David és tsai módszere szerint („Platelets Function and thrombosis, a review of methods” p. 335 [1972] Plenum Press, London) humán vérlemezkéken vizsgáltuk, a) Szerotonin felvételének gátlása Az eredményeket az 50%-os gátló dózisban (I50) adtuk meg, ami a szerotonin felvételét 50%-kal csökkentő dózist jelenti mikromól/literben. b) Szerotonin-felszabadulás A vegyiiletek szerotonin-felszabadulására való hatását két koncentrációban vizsgáltuk : 5-ször 10_ 6 mól/liter és 5-ször 10~ 5 mól/liter. Az eredményeket a szerotonin-felszabadulás növekedésének százalékában adtuk meg, a kontroll eredményekkel összehasonlítva. Az eredményeket az alábbi táblázatban ismertetjük. A táblázatban megadtuk az összehasonlító anyagokkal (imipramin és p-klór-amfetamin) kapott vizsgálati eredményeket is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
