182583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklin és analógjai előállítására
182583 8. példa 450 mg (1,18 mmól) 15(S)-metil-PGF2a-metil-észtert feloldunk 15 ml acetonitrilben, és 6 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk az oldathoz. Ezt követően keverés közben két óra alatt 872 mg (3,44 mmól) jódot adagolunk a rendszerhez. Az utolsó részlet beadása után 10 perccel a reakció lezajlott. Ekkor a reakcióelegyhez 50 ml étert adunk, és az elegyet 15 ml 10%-os nátrium-tioszulfát-oldat felhasználásával két részletben kirázzuk. Az elkülönített vizes fázisokat 50 ml éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat (reakcióelegy és az éteres extraktum) egyesítjük, kétszer 10 ml vízzel és egyszer telített konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk. A kapott vízmentes oldatból oszlopkromatográfiásan (futtatószer: 1°0 trietilamint tartalmazó 3:1 arányú metilénkloridaceton elegy) a következő vegyületeket izoláljuk: 31 mg 6-exo-6,9a-oxido-5-jód-15(S)-metil-lla, 15adihidroxi-13(E)-proszténsav-metilészter (Rf = 0,39) 333 mg 6-endo-6,9a-oxido-5-jód-15(S)-metil-lla, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsav-metilészter (Rf = = 0,35) 150 mg izomer keverék. Kitermelés 86,0%. 89 mg (0,18 mmól) 6,9a-oxido-5-jód-15(S)-metil- 11a, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsav-metilésztert argon atmoszférában 1 ml metanolban oldunk, majd 0,4 ml 2,2 mólos, metanolos nátrium-metoxid-oldatot adunk hozzá. 40 °C-on 3 óra alatt a reakció lezajlik. Ekkor a reakcióelegyet bepároljuk, 50 ml 0 °C-os étert adunk a maradékhoz, az oldatot 5 ml vízzel és 5 ml telített konyhasó-oldattal kirázzuk, majd kálium-karbonáton szárítjuk. Az éter elpárologtatása után 41 mg 15(S)-metil-5(Z)-9-dezoxi-6,9a-oxido-A5-PGFja-metilésztert kapunk. Rf = 0,49 (1% trietilamint tartalmazó 1:1 arányú hexán-aceton eleggyel). Ha a 15. példában megadott elszappanosítási lépést nátrium-hidroxid-oldattal elvégezzük, akkor a keletkezett 15(S)-metil-5(Z)-9-dezoxi-6,9a-oxido-A5- PGFjf-nátriumsó fehér kristályok alakjában kiválik az oldatból. 0. p. : 165—168 °C (blokk). 9. példa 551 mg (1,39 mmól) 16,16-dimetil-PGF2a-metilésztert feloldunk 10 ml éterben, és 16,5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük, és keverés közben 0,48 g jód 19 ml éterrel készített oldatát adagoljuk hozzá 15 perc alatt. Szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük a reakcióelegyet, majd a 8. példában megadott módon dolgozzuk fel. 650 mg (89%) 6,9a-oxido-5-jód-16,16- dimetil-lla, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsav-metilésztert kapunk enyhén sárga olaj alakjában. 262 mg (0,5 mmól) fenti terméket a 8. példában megadott módon nátrium-metoxiddal reagáltatunk. 145 mg (80%) 16,16-dimetil-5(Z)-9-dezoxi-6,9a-oxido- A5-PGF,a-metilésztert nyerünk színtelen olaj alakjában. Rf-= 0,55 (1% trietilamint tartalmazó 1:1 arányú hexán-aceton eleggyel). 9 Az 1. példában kapott 9-dezoxi-6,9a-oxido-5-jód- 11a, 15a-dihidroxi-13(E)-proszténsav-metilészter 363 mg-ját (0,74 mmól) 5 ml benzolban oldjuk, 5 ml piridint és 0,3 ml (3,18 mmól) ecetsav-anhidridet adunk hozzá. A reakció egy nap alatt lejátszódik. A reakcióelegyet oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk (30 g szilikagélt tartalmazó oszlopon, 2:1 térfogatarányú hexán-etil-aoetát eleggyel). A reakció termelés 92%. Az izolált 9-dezoxi-6,9a-oxido-5-jód-lla, 15adiacetoxi-13(E)-proszténsav-metilészter izomerjeinek Rf értékei az előbbi eluensben: 0,23 és 0,31. 280 mg ,,exo”, 38 mg „endo” izomert és 73 mg izomerkeveréket kapunk. 11. példa A 10. példában kapott 9-dezoxi-6,9a-oxido-5-jód- 11a, 15a-diacetoxi-13(E)-proszténsav-metilészter 0,5 gját (0,84 mmól) feloldjuk 10 ml benzolban és 2 ml l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk hozzá. A reakcióidő egy nap. A reakcióelegyet oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. (50 g szilikagélen, 1 térfogatszázalék trietilamint tartalmazó 3:1 térfogatarányú hexán-etilacetát eleggyel.) A termelés: 316 mg (81%). A kapott termék 5(Z)-9-dezoxi-6,9a-oxido- A5-PGF,f-metüészter-U,15-diacetát Rf értéke Merck gyártmányú „Kieselgel G” lapon 2:1 tér fogat arányú hexán-etilacetát eleggyel futtatva : 0,35. 12. példa 900 mg (2,27 mmól) 16,16-dimetil-PGF2a-metil-észtert feloldunk 25 ml éterben, majd 25 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadása után a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük. A reakcióelegyhez keverés közben 0 °C-on 0,68 g (2,68 mmól) jód 27 ml éterrel készített oldatát adjuk 1 óra alatt. A reakcióelegyet 6 órán át keverjük szobahőfokon. A két fázist elválasztjuk, az éteres részt 5%-os nátrium-tioszulfátoldat tál, vízzel, végül telített, vizes konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradék nyers terméket 60 g szilikagélen 2:1 térfogatarányú etil-acetát-hexán elegygyel kromatografáljuk. így 1,12 g (95%) 6-endo- és exo-O-dezoxi-S-jód-ó^a-oxido-lű.ló-dimetil-PGFjametilésztert nyerünk színtelen olaj formájában. Rf:0,63 és 0,61 etil-acetáttal futtatva. 13. példa 855 mg (1,63 mmól) 9-dezoxi-5-jód-6,9a-oxido- 16,16-dimetil-PGFja-metilésztert feloldunk 5 ml piridinben, majd 2 ml ecetsav-anhidrid hozzáadása után a reakcióelegyet 4 órán át szobahőfokon keverjük. Ezután 20 ml vízzel hígítjuk, 3x25 ml etil-acetáttal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
