182583. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaciklin és analógjai előállítására
182533 extraháljuk, az egyesített szerves részt vízzel, 3 X10 ml 1 N sósav-oldattal, 10 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, végül telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk. így 913 mg (92%) 5-jód-9-dezoxi-6,9a-oxido-16,16-dimetil-PGF,ametilészter-ll,15-diacetátot nyerünk színtelen olaj formájában. Rf: 0,51 hexán-etil-acetát 2:1 arányú elegyével futtatva. s.e 14. példa 891 mg (1,47 mmól) 5-jód-9-dezoxi-6,9a-oxido- 16,16-dimetil-PGF «j-metilészter-11,15-diacetátot feloldunk 8,5 ml vízmentes benzolban és 1,66 ml 1,8- diazabiciklo [5.4.0]undec-7-én hozzáadása után a reakcióelegyet 20 órán át keverjük szobahőfokon. Ezután 20 ml benzol hozzáadása után a szerves részt 6x5 ml vízzel, végül 5 ml telített, vizes nátriurp-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton történő szárítás után szűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, így 632,5 mg (90%) 16,16-dimetil-PGI2-metil-észter-11,15- diaeetátot nyerünk enyhén sárga olaj formájában. Rf: 0,54 hexán — etil-acetát — trietil-amin 2:1:0,1 arányú elegyével futtatva. 4H—NMR (CDCI3) :5,5 (2H, m CH = CH), 5,3—5,1 (2H, m, CH—OAc), 4,5—4,1 (2H, m, CH—0), 4,19 (1H, t, 0—C = CH), 3,67 (3H, s, COOCH3). 15. példa A 10. példában kapott 9-dezoxi-6,9a-oxido-5-jódll«,15a-diacetoxi-13(E)-proszténsav metilészter 300 mg-ját (0,50 mmól) feloldjuk 2,5 ml 2N metanolos nátrium-metoxid oldatban (50 mmól). Reakcióidő 12 óra. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan szilikagélen (trietil-amin-éter eleggyel előfuttatott lapon) 1:1 arányú aceton etilaeetát eleggyel futtatva követjük. A termék Rf = 0,58 értéknél jelentkezik. A reakcióelegyhez 1 ml 1 N nátrium-hidroxid oldatot adunk és további 2 órát kevertetjük szobahőfokon. A metanolt lepároljuk, a párlatból 0 °C-on kikristályosodik a PGT2 nátriumsója. A csapadékot szűrjük. 2x2 ml 1 N nátrium-hidroxid oldattal mossuk, 20—24 órát szárítjuk. Termelés: 70%. 'H NMR (DMSO-d6-CDCl3):4,18 (OC = CH) f R’max(KBr) : 1725, 1678 cm-1 op.: 116—118 °C 16. példa Az 1. példában kapott 6,9a-oxido-5-jód-lla,15adihidroxi-13(E)-proszténsav 1 g-ját (2,08 mmól) feloldjuk 10 ml 2N metanolos nátrium-metoxid oldat-11 ban (25 mmól). Reakcióidő 12 óra. A reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követhetjük. A kiindulási anyag foltjának eltűnése jelzi a reakció végét. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, 4 ml vizet adunk hozzá. A PGI2-nátriumsó kinyerését a továbbiakban a 15. példában megadott módon végezzük. Kitermelés: 65%. A termék fizikai állandói azonosak a 15. példában megadottakkal. 17. példa A 3. példa szerint előállított 6-endo- és 6-exo-6,9ocoxido-5-jód-1 la, 15a-dihidroxi- 13(E)-proszténsav izomerelegy 610 mg-ját feloldjuk 2 ml vízmentes tercbutanolban, majd hozzáadunk 0,5 mólos terc-butanolos nátrium-terc-butoxid-oldatból 10 ekvivalensnyit. Ezután a kapott elegyet nitrogén atmoszférában 40 °C-on 1 órán át keverjük. Ezt követően a tercbutanolt vákuumban lepároljuk, a visszamaradó anyaghoz 3 ml vizet adunk, az elegyet 0 °C-on 3 órán át keverjük. A kivált PGI2-nátriumsó kristályokat kiszűrjük, 0,5 ml 0 °C-os IN nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, majd vákuumban szárítjuk. így 470 mg PGI2-nátriumsót kapunk. IR (KBr pasztillában) : 1694 cm-1 hullámszámnál az enoléterre jellemző abszorpciós sáv. 18. példa A 17. példában megadott módon járunk el azzal az eltéréssel, hogy 23 mg izomerelegyből indulunk ki és a reakciót vízmentes metanolban, 2,1 ekvivalensnyi 1 mólos metanolos tetrabutil-ammónium-hidroxidoldattal végezzük. PGI2-tetrabutil-ammónium-sót kapunk. Rf = 0,51 (80:20 térfogatarányú metanol—víz eleggyel szilikagélen). Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I általános képletű prosztaciklin-származékok — ahol R1 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 hidrogénatom vagy 1—4 Szénatomos alkilcsoport, R4 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkanoilcsoport, R5 egyenes vagy elágazó szénláncú 3—9 szénatomos alkilcsoport — és ammónium- és alkálifémsóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy III általános képletű 5-halogén-prosztaciklinszármazékot — ahol R3, R4 és R5 jelentése a fenti, X bróm- vagy jódatom, 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
