182581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-tio-fenoxi-propanol-amin-származékok előállítására

182581

25

26

5. táblázat

Spazmolitikus aktivitás patkány torakális aortán

5

Vizsgált vegyület® Antispazmolitikus hatásb

Ezen kísérlet adatai szerint a találmány szerinti vegyületek spazmolitikus hatása nem anti-a-adrenerg irányú, a simaizmok lazítását közvetlenül okozzák (lásd 34. példa), hatásuk közben nem jelentkezik jelentős szelektív a-adrenerg blokkoló hatás.

1.

—

2.

0,6

3.

0,7

4.

0,08

5.

2,4

6.

0,02

7.

0,8

8.

2,6

Ac

0,04

Bc

0,04

“az adott példában előállított vegyületet jelenti ba papaverinhez viszonyított relatív aktivitás (a 20 papaverin aktivitását egynek véve), amit a pA2-értékből kaptunk. A pA2-értéket a káliumkloriddal indukált összehúzódás mérésével kapjuk. A pA2-érték az antagonista mólkoncentrációjának negatív logaritmusát jelenti, amely koncentráció mellett az antagonista az 25 agonista kétszeres dózisának hatását arra az értékre csökkenti, amely az agonista egyszeres dózisa mellett jelentkezik antagonista jelenléte nélkül. clásd a 31. példát

30

35. példa

A norepinefrinnel indukált izomgörccsel szembeni spazmolitikus aktivitás izolált patkány torakális 35

aortán vizsgálva

Tovább vizsgáljuk a jelen szabadalmi leírás 1—8. példájában előállított és az irodalomból ismert A. és B (lásd 34. példa) vegyületek anti-a-adrenerg aktivi- 40 tását. A vizsgálatokat a 34. példában megadottak szerint végezzük, a-adrenerg stimuláló szerként azonban norepinefrint használunk káliumklorid helyett.

A norepinefrinnel indukált izomgörccsel szembeni szelektív aktivitás jelzi az a-adrenerg blokkoló (azaz 45 antispazmogén) aktivitást. Az antispazmogén vizsgálat fenti módosítása szerint végzett kísérletek azt jelzik, hogy a jelen szabadalmi leírásban előállított összes alkil-tio-fenoxi-propanol-amin gyakorlatilag nem rendelkezik anti-a-adrenerg hatással (a fentolamin hatásá- 50 nak 0,3%-a vagy még kisebb), kivéve a 8. példában előállított vegyületet. A fentolamin a-adrenerg blokkoló és az irodalom szerint standardként használatos.

Az irodalomból ismert B vegyidet anti-a-adrenerg hatással nem rendelkezik, ugyanakkor a jelen szaba- 55 dalmi leírás 8. példájában ismertetett vegyület és az irodalomból ismert A vegyület (lásd 31. példa) valamivel nagyobb aktivitással rendelkezik, mint az 1—7. példákban előállított vegyületek ; ezek hatása a fentolamin hatásának 1—2%-a. 60

36. példa

Az l-{4-[(l-metil-etil)-tio]-fenoxi}-3-(oktil-amino)- 2-propanol további biológiai vizsgálata

A jelen szabadalmi leírás 2. példája szerint előállított fenti vegyület vazoaktivitását tovább vizsgáltuk különböző farmakológiai módszerekkel. Az eredményeket az alábbiakban adjuk meg.

a) Intraartériális katéterekkel ellátott patkányok túlélési ideje véraggregáció miatt rövidül. Ez a rövidebb túlélési idő eredeti értékére áll vissza a 2.példában előállított vegyületet adagolva.

b) A 2. példában megadottak szerint előállított vegyületet adagolva kutyák és patkányok mezentériás artériáiban az alapnyomás nő. Ez a hatás előnyösen használható fel a perifériás és központi vasculáris betegségek kezelésekor.

c) A 2. példában megadottak szerint előállított fenti vegyület a króm51 izotóp jelzéses technikával mért vörösvérsejt merevséget csökkenti, és így a sejtek jobban át tudnak hatolni a vascularis megbetegedés által befolyásolt szövetek sclerosis-osan szűkült hajszálerein.

Szabadalmi igénypontok:

1. Eljárás I általános képletű alkiltio-fenoxi-propanol-aminok és ezek savaddíciós sóinak előállítására, ahol az I általános képletben

A, B és E hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport ;

R1 1—5 szénatomos alkilcsoport ;

Ra 6—12 szénatomos alkilcsoport, vagy 5—8 szénatomos gyűrűből és 2—6 szénatomos alkilláneból álló cikloalkil-alkil-csoport, azzal jellemezve, hogy

a) egy VIII általános képletű vegyületet, ahol R, Rp A és B a fenti, redukálunk, majd a kapott IX általános képletű primer aminovegyületet, ahol A, B, R és Rj a fenti, egy X általános képletű aldehiddel reduktív úton alkilezzük, ahol Y 5—11 szénatomos alkilcsoport vagy (5—8 szénatomos)-cikloalkil-(l—5 szénatomos)-alkilcsoport, vagy

b; olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B hidrogénatom és R és Rx a fenti, egy II általános .képletű alkil-tio-fenil-származékot, ahol R és Rj a fenti, valamely III általános képletű epihalogén-hidrinnel reagáltatunk, ahol X halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, és a keletkezett reakcióterméket H2N—R2 általános képletű aminnal kondenzáljuk, ahol R2 a fenti,

és kívánt esetben egy keletkezett I általános képletű vegyületet savaddíciós sójává alakítunk.

14