182581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-tio-fenoxi-propanol-amin-származékok előállítására
182581 A találmány tárgya eljárás gyógyszerként használható biológiailag aktív szénvegyületek előállítására. Részletesebben, a találmány olyan új alkil-tio-fenoxipropanol-aminok előállítására vonatkozik, amelyeket gyógyszerészeti készítményekben és terápiás módszerek során használhatunk. A találmány szerinti alkiltio-fenoxi-propanol-aminok növelik a perifériás vérkeringést, lazítják a vascularis sima izmokat, gátolják a vérlemezek aggregációját és különösen előnyösen használhatók az elzáródásos perifériás vascularis betegségek, mint például az arteriosclerosis-szal együttjáró megszakított claudicatio és cerebro-vascularis elváltozások esetén. Különböző alkil-tio-fenoxi-propanol-amin-származékokat állítottak elő és vizsgáltak az adrenerg hatás szempontjából, elsősorban abból a célból, hogy nem kívánatos farmakológiai hatásokkal nem rendelkező hatásosabb és szelektívebben ható ß-adrenerg blokkolókat találjanak. Ezeket a vegyületeket általában a magas vérnyomás bizonyos formáinak, az angina pectoris, a szivarrhythmia és a pheochromocytoma kezelésére használják. Ezen kutatások eredményeképpen az alábbiakban ismertetett vegyületek, illetve szabadalmi leírások és közlemények születtek : Villa és munkatársai [II. Farmaco. Sei., Ed., 24, 349—-357 (1969)] a XI képletben megadott alkil-tiofenoxi-propanol-amint ismertetik szerkezet-aktivitás közötti összefüggés vizsgálata kapcsán : Keiser és munkatársai a 3542874 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1970. november 24.) azokat a XII általános képletű 2-(alkil-tio)-fenoxipropanol-aminokat ismertetik, ahol az általános képletben R1 1—4 szénatomos alkilcsoport. és ahol R2 1—12 szénatomos alkil- vagy 3—12 szénatomos cikloalkilcsoport. E szerint a szabadalmi leírás szerint a megadott típusú vegyületek rendkívül hatásos ß-adrenerg blokkoló vegyületek. A Keiser és munkatársai által ismertetett különleges vegyületek közé tartoznak azok a XII általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R1 metil- vagy etilcsoport és R2 izopropilcsoport ; vagy ahol R1 metil-, etil- vagy propilcsoport és R2 tercier-butil-csoport; továbbá ahol R1 metilcsoport és R2 ciklopropil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport ; továbbá azok, ahol R1 tercier-butilcsoport és R2 ciklopentilcsoport. Crowtherés munkatársai a 3501769 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1970. március 17.) többek között azokat a XIII általános képletben megadott vegyületek sorát ismertetik, ahol R1 legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport ; R2 legfeljebb 20 szénatomos alkilcsoport, legfeljebb 10 szénatomos cikloalkilcsoport stb.; R3 hidrogénatom, vagy legfeljebb 10 szénatomos alkilcsoport. Crowther és munkatársai leírásukban azonban nem ismertetik egyetlenegy példában sem az alkil-tio-származékokat. Koppe és munkatársai a 3872147 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (1975. március 18.) azoknak a XIV általános képletben megadott szerkezetű alkil-tío-fenoxi-propanol-aminok sorozatát ismertetik, ahol az általános képletben R 1—4 szén3 atomos alkilcsoport ; R1 1—5 szénatomos alkilcsoport, továbbá ahol R2 5—8 szénatomos alkilcsoport, amely vegyületek legalább egy olyan kvaterner szénatomot tartalmaznak, mely 1—4 szénatomos alkilénláncon át közvetlenül a nitrogénatomhoz kapcsolódik. Koppe és munkatársai által részletesen tárgyalt vegyületek között azonban példaként egyetlen alkil-tio-fenoxipropanol-amin sem szerepel. A 2551141 számú német szabadalmi leírásban (1977. május 18.) a szerzők a XV képletben megadott alkiltio-fenoxi-propanol-amint ismertetik. Ahogy az előzőekben ismertetett irodalmi adatokból látszik, általánosságban számtalan alkil-tio-fenoxipropanol-amint ismertetnek, azonban viszonylag kevés alkil-tio-fenoxi-propanol-amint írnak le részletesen. Az irodalomban megtalálható ß-adrenerg blokkoló vegyületekkel összehasonlítva a jelen szabadalmi leírás szerinti alkil-tio-fenoxi-propanol-aminok egyedülállóak abból a szempontból, hogy csökkentik a vascularis rezisztenciát amellett, hogy a lehető legkisebb mértékben befolyásolják a ß-adrenerg blokkoló hatást. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű alkil-tio-fenoxi-propanol-aminok előállítására, ahol A, B és R egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport ; R] I—8 szénatomos alkilcsoport ; R2 6—-12 szénatomos alkilcsoport, vágj' a gyűrűben 5—8 szénatomot tartalmazó cikloalkil-alkil-csoport, amelyek 2—6 szénatomos alkilénláncon át kapcsolódnak az aminocsoport nitrogénatomjához ; a találmány tárgya továbbá eljárás ezen vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítására. A találmány tárgya ezenfelül eljárás a fenti alkiltio-fenoxi-propanol-aminokat tartalmazó gyógyszerészeti készítmény előállítására. A találmány szerinti eljárással tehát olyan I általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol A, B és R egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoport ; Rj 1—18 szénatomos alkilcsoport; R2 6—12 szénatomos alkilcsoport, vagy a gyűrűben 5— 8 szénatomot tartalmazó olyan cikloalkil-alkilcsoport, amely az alkilénláncban 2—6 szénatomot tartalmaz. A találmány tárgya a fenti vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóinak előállítása is. A fentiek során rövidszénláncú alkilcsoport alatt 1—4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú csoportokat értünk. Ilyen csoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, 1-biitil-, 1-metil-propil-, 2- metil-propil- vagy tercier-butil-csoport. Alkilcsoport alatt egyenes vagy elágazó szénláncú szénatomokat tartalmazó csoportokat értünk, amelyeknek szénatomszámát (például 1—4, 1—8 vagy a 6— 12) az adott esetben megadjuk. Cikloalkil-alkil-csoport alatt olyan csoportokat értünk, amelyek cikloalkil része 5—8 szénatomot tartal-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
