182581. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-tio-fenoxi-propanol-amin-származékok előállítására
182581 máz, tehát például ciklopentil-, ciklohexil-, ciklohept il- vagy ciklooktilcsoport ; ez a cikloalkil rész az aminocsoport nitrogénatomjához 2—6 szénatomos alkilénlánccal kapcsolódik. A szakemberek számára érthető, hogy a cikloalkilcsoportot az aminocsoport nitrogénatomjához kapcsoló alkilénlánc egyenes vagy elágazó szénláncú lehet. Nem toxikus gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sók alatt az I általános képletű vegyületek olyan sóit értjük, amelyeket különböző szervetlen vagy szerves savakkal állítunk elő, és amelyek anionja viszonylag nem toxikus. Az ilyen savaddíciós sók farmakológiai szempontból egyenértékűek az I általános képleten megadott bázisokkal. A sókat például ecetsavval, tejsavval, borostyánkősavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval, glukonsavval, aszkorbinsavval, benzoesavval, fahéjsavval, fumársavval, kénsavval, foszforsavval, hidrogénkloriddal, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, szulfonsavakkal, például metánszulfonsavval, benzolszulfonsavval, paratoluolszulfonsavval és ezekkel rokon savakkal állítjuk elő. A találmány értelmében a savaddíciós sókat ismert módszerekkel, például a szabad bázis oldatának vagy szuszpenziójának nem reakcióképes oldószerben a megfelelő savval való reagáltatásával, a só oldatának csökkentett nyomáson kivitelezett koncentrálása vagy kristályosítása útján állítjuk elő. Azok a savaddiciós sók, amelyek viszonylag toxikusak, és ezért nem felelnek meg az előzőekben ismertetett követelményeknek a gyógyszerészeti felhasználhatóság szempontjából, bizonyos esetekben az I általános képletű bázisok izolálásakor és tisztításakor köztes vegyületként felhasználhatók, felhasználhatók továbbá más kémiai célokra, például az optikai izomerek elkülönítésére. Ezek sók előállítása szintén a találmány oltalmi körébe tartozik. A szakember számára nyilvánvaló, hogy az I általános képlettel jellemzett vegyületek egy vagy több aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, így optikailag aktív izomerek léteznek, racemátok és diasztereoizomerek, amelyek mindegyike a találmány oltalmi köréhez tartozik. A diasztereoizomer keverékeket az összetevők fizikai-kémiai különbségei alapján diasztereomer szempontból tiszta racemátokká különíthetjük el ismert módszerekkel, például kromatográfiás úton és/vagy frakcionált kristályosítással. Az optikailag aktív I általános képletű izomerek racemátjainak szétválasztását ismert szétválasztási módszerekkel végezzük. így például úgy járunk el, hogy az I általános képletű bázist egy optikailag aktív savval reagáltatjuk, amiután olyan sókat kapunk, amelyekből az enantiomereket frakcionált kristályosítással elkülöníthetjük. Az I általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjeinek szétválasztására használható savak például a borkősav, a di-orto-tolil-borkősav, a diacetilborkősav, a dibenzoil-borkősav, az almasav, a mandulasav, a kámfor-szulfonsav optikailag aktív alakjai és ezenkívül más, az irodalomból ismert optikailag aktív savak. A találmány szerinti eljárás során előnyösen a 5 biológiailag hatásos optikailag aktív sztereoizomert állítjuk elő. A találmány értelmében az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és B hidrogénatomok, úgy járunk el, hogy egy II általános képletű alkil-tio-fenol-származékot, ahol az általános képletben R és R, az előzőekben megadott jelentésűek, egy olyan III általános képletű epihalogén-hidrinnel reagáltatunk, ahol az általános képletben X halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, majd az epihalogén-hidrin reakciója után kapott terméket egy H2N—R2 általános képletű aminnal kondenzáljuk, ahol az amint jellemző általános képletben R2 a fentiekben megadott jelentésű ; ezt követően az I általános képletű szabad bázist adott esetben savaddíciós sójának előállítására egy savval reagáltatjuk. A II általános képletű alkil-tio-fenolok előállítására egy diazotált aminofenolt egy alkil-merkaptánnal reagáltatunk, majd az így kapott diazoszulfidot bontva megkapjuk a megfelelő alkil-tio-fenolt. Ez a módszer előnyös és Wagner és Zook módszerén alapszik [Synthetic Organic Chemistry, 789. oldal, 1953, Wiley; továbbá lásd Miller és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 55, 1224, 1933, és Asaka és munkatársai, Chem. Abstrs., 61, 13343a], A találmány szerinti eljárás során előnyösen az alábbi II általános képlettel jellemzett alkil-tio-fenolokat használjuk: 4-metil-tio-fenol, 4-etil-tio-fenol, 4-n-propil-tio-fenol, 4-n-butil-tio-fenol, 4-n-pentil-tio-fenol, 4-n-hexil-tio-fenol, 4-n-heptil-tio-fenol, 4-n-oktil-tiofenol, 4-izo-propil-tio-fenol, 4-(3-metil-butil-tio)-fenol, 2-n-butil-tio-fenol, 3-n-butil-tio-fenol, 2-etil-tio-fenol, 2-n-propil-tio-fenol, 2-izo-propil-tio-fenol, 3-etil-tiofenol, 3-n-propil-tio-fenol, 3-izo-propil-tio-fenol, 2-metil-4-(metil-tio)-fenol, 3-metil-4-(metil-tio)-fenol. A H2N—R2 általános képletű aminként előnyösen például n-hexilamint, n-heptilamint, n-oktilamint, nnonilamint, n-decilamint, n-undecilamint, n-dodecilamint, n-izo-acetilamint, 2,2-dimetil-hexil-amint, 1,1- dimetil-heptilamint használunk. Amennyiben a III általános képletű epihalogénhidrin molekulában két reaktív hely van, úgy az alkiltio-fenollal (II általános képletű vegyület) való reakció után kapott termék a IV és V általános képleten bemutatott vegyületek keverékéből állhat, ahol az általános képletekben R, R, és X az előzőekben megadott jelentésűek. A reakciósor további részében azonban a IV és az V általános képletű vegyületek a H2N—R2 általános képletű aminnal reagálnak, és azonos alkil-tio-fenoxipropanol-amin terméket kapunk. így a II általános képletű fenolok és a III általános képletű epihalogénhidrinek reakciójából származó köztes IV és V általános képletű vegyületek keverékeit nem szükséges elválasztanunk. A találmány szerinti eljárás során biztosított reakciófeltételek között túlnyomó részben a IV általános képletű epoxidokat kapjuk meg. Az epihalogén-hidrin reakcióterméket adott esetbeit nem reakcióképes szerves oldószerben, például kloroformban oldjuk, majd fölös mennyiségű tömény só-6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
