182577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot-alkaloidokat tartalmazó biológiailag fokozottan hasznosítható gyógyszerkészítmények előállítására
182 577 A találmány tárgya eljárás ergot-alkaloidok perorális beadására alkalmas olyan gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek a hatóanyag tartós hatását és a szervezet általi jó hasznosíthatóságát teszik lehetővé. Orvosi körökben vitathatatlan az a vélemény, hogy bizonyos körülmények között a gyógyszert naponta egyszer beadni előnyösebb, mint naponta többször. Ezt a célt az úgynevezett „késleltetett hatású rendszerek”-kel érik el ; ezekben a hatóanyag felszabadulását a terápiás hatás hosszabb időtartamának megvalósítására késleltetik vagy visszatartják. Az ergotterápia terén a klasszikus rendszerekkel, például beágyazóanyagot használó rendszerrel vagy mikrokapszulázás segítségével elért késleltetés minden esetben a szervezet által való teljes hasznosíthatóság lényeges csökkenését okozza. Ismeretes az is, hogy az ergot-alkaloidok savak jelenlétében stabilis vegyületek, ami azt jelenti, hogy a gyomornedvben nem bomlanak el, és az ergot-alkaloidok felszívódása főleg a bélcsatornában megy végbe. Ezért az ergot-alkaloidot tartalmazó, bélben oldódó bevonatos gyógyszerkészítményektől nem várható, hogy a szervezet ezeket jobban hasznosítsa. Ezért meglepő megfigyelés az, hogy bélben oldódó bevonat segítségével az ergot alkaloid hatásának időtartama nemcsak lényegesen meghosszabbodik, hanem ezenfelül a szervezetben való felszívódás is nagymértékben javul akkor, ha a bevonatos mag az ergotalkaloidon kívül polialkoxialkilén-szterinétert is tartalmaz. A találmány tárgya tehát eljárás perorális beadásra alkalmas, adagegység alakban levő, olyan szilárd, bélben oldódó, bevonatos gyógyszerkészítmény előállítására, amelynek magja ergot-alkaloidot és egy polialkoxialkilén-szterinétert (a következőkben szteroléternek nevezzük) tartalmaz. A „mag” kifejezésen minden olyan keveréket értünk, amely ergot-alkaloidot és egy szterolétert — kívánt esetben további fiziológiailag elfogadható anyaggal együtt — tartalmaz, és amely bélben oldódó bevonattal vonható be. A „mag” kifejezés tágabb értelemben nemcsak tablettákat, labdacsokat vagy granulátumot foglal magában, hanem kapszulákat is, ilyenek például egy ergot-alkaloid, egy szterinéter és adott esetben fiziológiailag elfogadható segédanyag folyadékkal vagy viasszal készült keverékével töltött puha vagy kemény zselatin kapszulák. Az ilyen kapszulákat hagyományos módon lehet bélbevonattal ellátni. Ha tablettamagokat használunk, akkor előnyösen ezek keménysége 10—70 Newton lehet. A pirulákat vagy a granulátumot a bélben oldódó bevonat felvitele után önmagukban használhatjuk vagy kapszulákba, például kemény zselatin kapszulákba tölthetjük. Ezért a találmány szerinti gyógyszerkészítményeket alkalmasan tabletták, labdacsok, granulátum vagy kapszulák alakjában használhatjuk. Az „ergot-alkaloidok” kifejezésen természetes ergotalkaloidokat, például ergotamint, ergokrisztint, a-ergokriptint, ß-ergokriptint és ergokornint, ezek szintetikus 3 vagy félig szintetikus származékait, például ergovalint (a ko-dergokrin néven is ismert) dihidroergotoxint és dihidroergotamint szabad bázis alakjában vagy farmakológiailag elfogadható, szerves vagy szervetlen savakkal, például metánszulfonsavval, maleinsavval, borkősavval vagy sósavval-alkotott savaddíciós sóik alakjában értjük. A találmány szerinti eljárásban különös jelentőségük van az I általános képletű hatóanyagoknak vagy ezek keverékeinek. Ebben a képletben Rj hidrogén- vagy halogénatomot ; R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot ; R3 izopropil-, szek-butil-, izobutil- vagy benzilcsoportot ; R4 metil-, etil- vagy izopropilcsoportot ; R5 hidrogénatomot és R6 hidrogénatomot jelent; vagy Rs és R6 együtt egy további kötést jelentenek. Ha Rj halogénatomot jelent, akkor ez előnyösen brómatom. Különösen előnyös, jelen találmány szerinti gyógyszerkészítmények azok, amelyek dihidroergotoxint, brómkriptint vagy7 dihidro-ergotamint szabad bázis alakjában vagy előnyösen savaddíciós só alakjában tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerkészítményben előnyösen használható szterinéterek hidrofil-lipofil egyensúlyi értéke (HLB szám) körülbelül 10—20, különösen előnyösen 12—16. Előnyös a lanoszterin, dihidrokoleszterin, és különösen a koleszterin éterei vagy az ilyen éterek elegyei. Különösen alkalmas szterinéterek az átlagosan 8—75, előnyösen 9—30 alkilénoxid egységgel éterezett szterinek. Az ilyen szterinéterek alkilén-végcsoportjaiban a hidroxilcsoport alifás karbonsav acil-csoportjával, például acetilcsoporttal részlegesen vagy teljesen acilezve lehet. Különösen előnyösek az etilénoxid és/vagy propilénoxid egységekkel éterezett szterinéterek. A szterinétereket szokásos módon úgy állíthatjuk elő, hogy a szterint a megfelelő mennyiségű epoxiddal éterezzük, és adott esetben az így kapott alkoholt aeilezziik. Egy részük a kereskedelemben is kapható, például az Amerchol cég Solulan kereskedelmi néven eladásra kínált terméke. A kereskedelemben kapható és a találmány7 szerinti gyógyszerkészítményben való használatra alkalmas Solulan termékek alkoxilezéssel állíthatók elő, például a következő vegyületekből : a) 1 mól koleszterinnek körülbelül 24 mól etilénoxiddal (Solulan C—24), b) 1 egyenérték lanolinalkoholnak körülbelül 16 egyenérték etilénoxiddal (Solulan 16), c) 1 egyenérték lanolinalkoholnak körülbelül 25 egyenérték etilénoxiddal (Solulan 25),. d) 1 egyenérték lanolinalkoholnak körülbelül 75 egyenérték etilénoxiddal (Solulan 16), e) 1 egy7enérték lanolinalkoholnak körülbelül 10 egyenérték propilénoxiddal (Solulan PB—10) való alkoxílezésével és 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
