182577. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergot-alkaloidokat tartalmazó biológiailag fokozottan hasznosítható gyógyszerkészítmények előállítására
182 577 f) 1 egyenérték lanolinalkohol részlegesen acilezett származékának körülbelül 10 egyenérték etilénoxiddal való etoxilezésével (Solulan 98) ; és g) 1 egyenérték lanolinalkohol tökéletesen acilezett származékainak körülbelül 9 egyenérték etilénoxiddal való etoxilezésével (Solulan 97). A fenti a)—g) pontokban használt „körülbelül” kifejezés azt jelenti, hogy az etilénoxid vagy propilénoxid megadott mennyisége átlagérték, azaz egyik szterinéterben több és a másikban kevesebb etilénoxid- vagy propilénoxid-csoport lehet. A lanolinalkoholok gyapjúzsír-alkoholokként is ismeretesek [Handbuch der Kosmetika und Riechstoffe, 2. kiadás, 1950, I. kötet, 1101 oldal (Janistyn)], és ezek koleszterin, dihidrokoleszterin és lanoszterin keverékéből állnak. A „bélben oldódó bevonat” kifejezésen bármely, olyan farmakológiailag elfogadható bevonatot értünk, amely megakadályozza a hatóanyag felszabadulását a gyomorban, és megfelelő szétesést tesz lehetővé a bélcsatornában (a közelítően közömbös kémhatású vagy alkálikus bélnedvekkel való érintkezés hatására), és lehetővé teszi a hatóanyagnak a bélfalakon keresztül való felszívódását. A különféle országok gyógyszerkönyveiben változatos in vitro próbákat közöltek annak meghatározására, hogy a bevonat bélben oldódó bevonatként minősíthető-e vagy sem. Részletesebben kifejtve: a „bélben oldódó” bevonat kifejezés a találmány értelmében olyan bevonatot jelent, amely a mesterséges gyomornedvvel, például 1,2 pH-jú sósavval 36—38 °C-on, legalább egy órahosszat, például két óra hosszat érintkezve, változatlanul megmarad, és ezután mesterséges bélnedvekben, például 6,8 pH-jú pufferolt káliumdihidrogénfoszfát oldatban 30 perc alatt szétesik. A bevonat vastagsága változó lehet, és többek között attól függ, hogy vízben és savakban milyen az áteresztőképessége, és hogy mennyire késleltetett hatást kívánunk elérni. Általában 5—100 p.m, előnyösen 20—80 [xm vastagságú bevonattal kielégítő eredményeket érhetünk el. A bevonat a makromolekulájú polimerek közül választható. Az alkalmas polimerek felsorolását például Hagers, Handbuch der pharmazeutischen Praxis, 4. kiadás, 7a. kötet, 739—742. és 776—778. oldal. Springer-Verlag (1971) és Remington, Pharmaceutical Sciences, 13. kiadás, 1689—1691. oldal, Mack Publ. Co. (1970) kiadványokban találhatjuk, és ezek közé tartoznak a cellulózészter-származékok, cellulózéterek, akrilátgyanták, például metakrilát kopolimerek, és maleinsav és ftálsavszármazékok kopolimerjei. Az előnyös filmek cellulózacetát-ftalátból ; legalább 40% metakrilsavat tartalmazó metakrilsavból és észtereiből származó kopolimerekből ; és különösen hidroxipropil-metilcellulóz-ftalátból készülnek. Az alkalmas cellulóz-acetát-ftalát egyik példája a CAP jelű kereskedelmi termék (Eastman Kodak, Rochester, N.Y., USA). Alkalmas hidroxipropil-metilcellulózftalát például a Shinetsu, Tokió, Japán cég HP 50 és HP 55 jelű kereskedelmi terméke. 5 Mivel a főképpen CAP-ból álló bevonat nagyobb pH-értéknél esik szét, mint például a főképpen HP 50- ből álló bevonat, ezért az előbbi bevonattal ellátott gyógyszerkészítményből a hatóanyag felszabadulása erősebben késleltetett, mint az utóbbi bevonattal ellátott gyógyszerkészítményből. Ily módon a bevonat alkalmas kiválasztásával olyan késleltetett hatást érhetünk el, amely legkedvezőbb módon alkalmazkodik az alkalmazott hatóanyag tulajdonságaihoz. A találmány szerinti eljárás a bélben oldódó bevonatok alkalmazásának ismert módszereivel analóg módon hajtható végre. A bevonatos tabletták, labdacsok vagy granulátum előállítására például a magokra bélben oldódó bevonatot tartalmazó oldatot poriasztunk. Erre a célra alkalmas oldószer például szerves oldószer, például alkohol, így az etanol; keton, így az aceton ; halogénezett szénhidrogén, így a metilénklorid vagy az ilyen oldószerek elegyei, például 1:1 arányú etanol—aceton elegy lehet. Az oldathoz célszerűen lágyítót, például di-n-butilftalátot is adhatunk. A magokat a porlasztás előtt célszerűen 25—40 °C-ra melegítjük, például 40—70 °C-os meleg levegő segítségével. A magok összeragadásának megakadályozására a porlasztási műveletet bizonyos időközökben megszakítjuk, majd a magokat újra felmelegítjük. A porlasztó nyomás tág határok között változhat, általában megfelelő eredményeket 1—1,5 bar porlasztó nyomással érhetünk el. Lehet azonban a porlasztó eljárás megszakítása nélkül is dolgozni, például úgy, hogy a porlasztás mennyiségét az elszívó levegő és/vagy a magok hőmérsékletétől függően önműködően szabályozzuk. A találmány szerinti, bélben oldódó bevonatos gyógyszerkészítmények előnyös tulajdonsága, hogy embereknek perorálisan beadva, a hatóanyag maximális koncentrációja a vérplazmában 4—6 óra alatt érhető el, míg a szokásos gyógyszerkészítmény, például tabletta beadása után ez a csúcsérték már 0,5—1 óra alatt bekövetkezik. A találmány szerinti gyógyszerkészítmény késleltetett hatását úgy is szemléltethetjük, hogy a hatóanyag (és a bomlástermékek) koncentrációját a kiválasztott vizeletben meghatározzuk ; a maximális koncentrációt a vizeletben a beadás után körülbelül 6 óra múlva találjuk, míg a szokásos gyógyszerkészítmény beadása után ez a maximum már mintegy 2 óra múlva kimutatható. Ezenfelül a találmány szerinti gyógyszerkészítmény beadása utáni 6 és 24 óra között a vérplazma-szint nagyobb lehet, mint a szokásos készítmény, például tabletta beadása után. Ezt szemlélteti a vérplazmaszint alatti felület (AUC), és ez a találmány szerinti gyógyszerkészítménynek a szervezet által való kitűnő hasznosíthatóságának a mértéke. Ennek megfelelően a találmány szerinti gyógyszerkészítmények terápiásán kívánatos késleltetett hatást és ezzel együtt a szervezet által való kitűnő hasznosíthatóságot hoznak létre; következésképpen naponta egy adagegységgel való kezelést tesznek lehetővé. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket, kü6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
