182572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szin-izomer-7-amino-tiazolil-acetamido-cefém-karbonsav származékok előállítására
182 572 A találmány tárgya új eljárás az (I) általános képletű szin-izomer 7-amino-tiazolil-acetamido-cefemkarbonsav-származékok előállítására, a képletben R jelentése tritilcsoport, Rt jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése 1—4 szénatomos alkanoiloxi-metilcsoport. A vegyületet 173110 sz. magyar szabadalmi leírásunkban ismertettük. Ezen szabadalmi leírás 3. példájában a szabad savval acilezve állítjuk elő a találmány szerinti vegyületet. A találmány szerinti eljárás kitermelése jobb, mint a fenti szabadalmi leírásban ismertetett e'járásé. A találmány szerinti megoldást oly módon hajtjuk végre, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol R és R, jelentése a fenti és Ad jelentése hidrogénatom vagy alkálifém- vagy egy szerves aminocsoport, valamely (A) általános képletű vegyiilettel, amelyben Y jelentése tozil- vagy mezil-csoport, és Z jelentése halogenid-ion, vagy Y és Z egyaránt tozilcsoport, vagy Y és Z egyaránt mezil-ion, adott esetben egy bázis jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (III) általános képletű szin-izomert adott esetben valamely bázis jelenlétében egy (IV) általános képletű vegyülettel, a képletben R3 jelentése a fenti, reagáltatunk, majd sav hozzáadása után a kapott (I) általános képletű vegyületet elkülönítjük. Z halogenidion jelentéseként klorid-, bromid-, jodidvagy fluorid-ion jöhet számításba. A legcélszerűbb a klorid-ion-alkalmazása. Bázisként célszerűen trietilamint vagy nátriumhidrogénkarbonátot alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyület elkülönítéséhez felhasznált savak közül megemlítjük az ecetsavat, hangyasavat, trifluorecetsavat, sósavat vagy híg kénsavat. Célszerűen ecetsavat vagy sósavat alkalmazunk. Valamely (II) általános képletű vegyületnek egy (A) általános képletű vegyülettel való reakcióját célszerűen egy szerves oldószerben, mint például acetonban, metilénkloridban, N,N-dimetilformamidban, tetrahidrofuránban vagy ezen oldószerek elegyében végezhetjük. Az egyéb oldószerek közül megemlítjük a dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, diklóretánt vagy etilacetátot. Hasonlóképpen a reakciót hexametilfoszfortriamidban is végrehajthatjuk. A reakciót célszerűen 0 és +20 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük. A (III) és (IV') általános képletű vegyületek reakcióját az alkalmazott hőmérséklet és az oldószer nagymértékben befolyásolhatja. Azt tapasztaltuk, hogy ha a reakciót szerves oldószerben, célszerűen acetonban, metilénkloridban, N,N- dimetilformamidban vagy tetrahidrofuránban végezzük, a reakció hőmérséklete 0 °C alatt kell hogy maradjon. A célszerű hőmérséklet értéke —90 és —40 °C között van. Ezzel ellentétben, ha a (IV) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekkel 3 vizes oldószerben acilezzük, a reakciót szobahőmérsékleten, azaz 20 °C körül végezhetjük. Vizes oldószer alatt vizet vagy víznek valamely vízben oldódó oldószerrel, így például acetonnal, hexametil-foszfortriamiddal vagy dimetilformamiddal képzett elegyét értjük. A találmány tárgyához tartozik az (I) általános képlet alá tartozó (Ic) általános képletű vegyület előállítása, ahol R jelentése tritilcsoport; a műveletet oly módon végezzük, hogy valamely (IIc) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése a fenti, valamely (Ab) általános képletű vegyülettel, ahol Yb és Zb jelentése tozil-ion, illetve tozil-ion vagy klorid-ion egy bázis jelenlétében reagáltatunk, majd a kapott (lile) általános képletű vegyületet, ahol R és Yb jelentése a fenti, egy bázis jelenlétében egy (IVc) képletű vegyülettel reagál tatjuk, majd sav hozzáadása után valamely (Ic) általános képletű vegyületet kapunk. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületet az alábbi módon állíthatjuk elő. Azokat a vegyületeket, amelyekben Rx jelentése 1— 4 szénatomos alkil-csoport, a 850662 sz. belga szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő. Az (A) általános képletű vegyületeket a JACS 91 20 (1969)-ben leírt módszer szerint állítjuk elő. E vegyületek előállítására a továbbiakban adunk példákat. A (III) általános képletű vegyületek az irodalomban ismeretesek és az ott leírtak szerint könnyen előállíthatok. (2 412 513, 2 151 567 számú NSZK-beli közrebocsátási irat, 73 099 18 számú közzétett holland szabadalmi bejelentés). A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják. 1. példa 7-[2(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szin izomer A) lépés 2- (2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetoxitrisz-dimetilamino-foszfonium-tozilát szin izomer 120 ml metilénkloridot nitrogénnel átáramoltatunk, majd ehhez 34 g 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat adunk. Atmoszféra nyomáson 30 ml metilénkloridot ledesztillálunk, a maradékot 0 °C-ra lehűtjük, majd mintegy 5 perc alatt a keletkező szuszpenzióhoz 64,6 g hexametilfoszfortriamidnak 12,9 g tozilklodiddal készült oldatát adjuk, majd keverés közben 15 percig az elegyet 15—20 °C-on tartjuk. A kapott narancsszínű oldatot nitrogénáramban keverjük 0 °C-on további 30 percig. Ezt követően keverés közben 0 °C-on nitrogénáramban, mintegy 5 perc alatt 12,6 ml trietilamint adunk az elegyhez. Nitrogénáram bevezetése mellett az elegyet további 30 percig 0 °C-on keverjük. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
