182572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szin-izomer-7-amino-tiazolil-acetamido-cefém-karbonsav származékok előállítására
182 572 B) lépés 7-[2-(2-trit ilamino-4 tiazol il )-2-metoxiiminoacetamido3-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szin izomer A fentiek szerint kapott oldatot —70 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd nitrogénáram bevezetése és keverés közben mintegy 15 pere alatt az alábbi, nitrogénáram alatt 0 °C-on összeállított oldatot adjuk hozzá: 12,27 g 7-amino-cefaJosporint, 185 cm3 metilénkloriddal és 19 ml trietilaminnal elegyítve. Az oldat hozzáadása után az elegvet egy további óra hosszat —75 °C-on keverjük. Ezt követően, miközben a hőmérsékletet hagyjuk felemelkedni 20 ml tiszta ecetsavat adunk az elegyhez. Az elegyet nitrogénáramban keverjük és a belső hőmérsékletet 0 °C-ra emeljük. Ezt követően a reakcióelegyet 500 ml ionmentes vízhez öntjük, majd keverjük és dekantáljuk. A vizes fázist 100 ml metilénkloriddal kirázzuk. Az egyesített klórmetilén fázisokat négyszer 250—250 ml ionmentes vízzel mossuk. A szerves fázist csökkentett nyomás alatt, 20—25 °C hőmérsékletű vízfürdőn beazárítjuk. A gyanta jellegű száraz maradékot 500 ml ionmentes vízzel fölvesszük. Az elegyet 20 °C-on mindaddig keverjük, míg a gyanta kristályos szuszpenzióvá alakul át. Az elegyet további 30 percig 20 °C hőmérsékleten keverjük, majd a folyékony részt elkülönítjük és 100—100 ml ionmentes vízzel 5X mossuk és csökkentett nyomáson mintegy 30 CC hőmérsékleten beszárítjuk. A kapott nyers termék 2—4% vizet tartalmaz. 5 3. példa 7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxümino-acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szin izomer A) lépés 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-aeetoxitrisz-dímetilamino-foszfonium-tozilát szin izomer 42,1 g 2-(2-tritilàmino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoeçetsavat 100 ml tiszta aceton és 18 ml dimetilformamid elegyében oldunk. A műveletet nitrogéngáz védelme alatt végezzük. A kapott szuszpenziót nitrogén bevezetése alatt és keverés közben 0±2 °C hőmérsékletre hűtjük, majd a következő 15 percben az elegyhez 76,7 ml hexametíl-foszfortriamidnak és 15,75 g tozilkloridnak az oldatát adjuk. További 15 perc alatt az elegyhez 15,3 ml trietilamint adunk. Ezt követően az elegyet 30 percig 0± 2 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése mellett keverjük. B) lépés 7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiiminoacetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szin izomer Az előzőek szerint kapott oldatot —70 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 15 perc alatt ehhez 55,5 ml dimetil-formamidot, 15 g 7-aminocefalosporánsavat és 23 ml trietilamint adunk. Az elegyet 1 óra hosszat —70 °C ± 2 °C hőmérsékleten nitrogénáramban keverjük, majd ehhez —70 °C hőmérsékleten 24 ml ecetsavat adunk. Az elegyet —70 °C hőmérsékleten további 15 percig keverjük, majd 30 ml ionmentes vizet adunk hozzá. Ezt követően az elegy hőmérsékletét —12—15 °C hőmérsékletre lehűtjük, majd 360 g nátriumkloridot tartalmazó 1,8 liter ionmentes vízzel lecsapjuk. Az elegyet további 20 percig 20 °C-on keverjük, a folyadékot elkülönítjük, a kapott anyagot vízzel mossuk, vákuumban szárítjuk. A cím szerinti terméket kapjuk. 3. példa 7-[2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetamido-]-3-acetoxímetil-cef-3-em-4-karbonsav szin izomer A) lépés 2-{2-tritilammo-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acetoxi trisz-dimetilamino-foszfonium-tozilát szin izomer 25,8 g tozilkloridot nitrogénáram alkalmazása mellett 126 g hexametilfoszfortriamidhoz adunk. Az elegyet 30 percig 18—20 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük, majd 0±2 °C hőmérsékletre lehűtve 61 ml dímetilformamidot és 69 g 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-ecetsavat adunk. Az elegyet 15 percig 0 ±2 °C-on keverjük, majd az oldathoz 10 perc alatt 25,2 ml trietilamint adunk. A műveletet 0 ±2 °C-on végezzük. Az elegyet 0 ± 2 °C hőmérsékleten nitrogéngáz bevezetése mellett további 30 percig keverjük. B) lépés 7-[2-(3-tritilamino-4-tiazolíl)-2-metoxiimino-aeetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav szin izomer Az A) lépésben kapott oldatot —65—70 °C hőmérsékleten 86 ml dimetilformamid, 24,6 g 7-aminocefalospoárnsav és 38 ml trietilamin elegyéhez adjuk. Az elegyet két óra hosszat —60—70 °C hőmérsékleten nitrogéngázban keverjük, majd az elegyet ezen a hőmérsékleten tartva 40 ml ecetsavat adunk hozzá. A keverést további 15 percig folytatjuk, majd —65 °C hőmérsékleten 50 ml ionmentes vizet adunk hozzá. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
