182568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-oximino-ecetsav származékok előállítására
182 568 gyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A nátriumáé kristályosán kiválik. Az elegyet lehűtjük, a sót vákuumban leszűrjük, 1:1 arányú éter-dioxán-elegygyel mossuk, és szárítjuk. 16,85 g nyers nátriumsót kapunk. 15,9 g így kapott nyers nátriumsót 15,9 g dimetilformamid, 100 ml víz és körülbelül 500 ml metanol elegyében oldunk. Az oldathoz 30 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk, és a metanolt lepároljuk. A maradékot vízzel hígítjuk, a terméket vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 9,8 g viszkózus anyagot kapunk, amit 220 ml 1:1 arányú metilénkloridmetanol-elegyben felveszünk, és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, és a kristályokat vákuumban szűrjük, mossuk és szárítjuk. 4,9 g 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2-(l-metil-etoxi-imino)-ecetsavat kapunk; op.: ~ 170 °C. Analitikai tisztaságú termék előállítása céljából a fentiekben kapott nyers termék 300 mg-os mintáját 2 ml metilénklorid és 1 ml metanol elegyében oldjuk. A kapott oldatot vízzel és metilénkloriddal hígítjuk, majd keverjük. A kivált kristályokat vákuumban leszűrjük, metilénkloriddal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. 230 mg tiszta, szín-konfigurációjú terméket kapunk. 13 Elemzés : számított : C 68,77%, H: 5,34%, N: 8,91% S 6,8%; talált : c 68,6%, H: 5,5%, N: 8,8%, s 6,8%. 6. példa Az a) eljárás szemléltetésére az oltalmi körön kívül eső vegyület előállítására A) lépés: 2-(2-Klóracetamido-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ecetsav-etilészter (szín-izomer) 45,8 g a 2. példa A) lépése szerint előállított 2-(2- amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-ecetsav-etilésztert (szín-izomer) 200 ml metilénkloridban oldunk, és az elegy vízmentes!tése céljából 20 ml metilénkloridot ledesztillálunk. A maradékot 10 °C-ra hűtjük, és 50 ml piridint adunk hozzá. Ezután az elegyhez 41 g monoklórecetsav-anhidridet adunk, és oldódásig enyhén melegítjük. Az elegyet 6 órán át nitrogén-atmoszférában 20 °C-on tartjuk, majd 5 ml vizet adunk hozzá, és keverés közben 300 ml 2 n vizes sósavoldatba öntjük. A sósavoldathoz jeget adunk. Az elegyet dekantáljuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, csontszénen szűrjük, végül bepároljuk. A maradékhoz 300 ml izopropilétert adunk ; ennek hatására kristálykiválás indul meg. Az elegyet sűrű pép képződéséig betöményítjük, hűtjük, a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, izopropiléterrel mossuk, és szárítjuk. 45,4 g, az (A) képletnek megfelelő terméket kapunk; op.: 113 °C. 8 A termék metilénklorid és izopropiléter elegyéből végzett átkristályosítás után 118 °C-on olvad. NMR-spektrum sávjai (CDC13, 60 MHz): (a): 1,38 ppm centrumú triplett (J=7 Hz), (b): 4,05 ppm (szingulett), (c): 4,44 ppm centrumú kvadruplett (J= 7 Hz), (d) : 4,33 ppm (szingulett), (e) : 7,27 ppm (szingulett), (f) : 9,95 ppm (szingulett). B) lépés: 2-(2-Klóracetamido-4-tiazolil)-2-(metoxiimino)-ecetsav (szín-izomer) 46 g, az A) lépés szerint előállított termék és 230 ml abszolút etanol elegyéhez 20 °C-on, nitrogén-atmoszférában 30 ml tiszta, tömény vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk. A szilárd anyag feloldódik, majd megindul a nátriumsó kristályosodása, végül az elegy géles masszává alakul. 16 óra elteltével a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, és etanollal mossuk. A kapott sót vízben oldjuk, az oldathoz hűtés közben 100 ml 2 n vizes sósavoldatot adunk, az elegyet nátriumkloriddal telítjük, és 10% etanolt tartalmazó etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, csontszénen szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A vizet benzolos kezeléssel kiűzzük. A maradékot metilénkloridban felvesszük, és az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot metilénkloridban felvesszük, az oldatot hűtjük, a kivált szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, metilénkloriddal mossuk, és szárítjuk. 34,5 g a (B) képletnek megfelelő terméket kapunk; op. : ~ 200 °C. A terméket tisztítás céljából aceton és izopropiléter elegyéből átkristályosítjuk. Elemzés a C8H804N3C1S képlet alapján (M = 277,68): számított: C: 34,60%, H: 2,90%, N: 15,13%, Cl: 12,77%, S: 11,55%; talált: C: 34,81%, H:2,8%, N: 14,8%, a : 12,6%, S: 11,5%. NMR-spektrum sávjai (DMSO, 60 MHz): (a) 3,92 ppm (szingulett), (b) 4,38 ppm (szingulett), (c) ~ 5 ppm (szingulett), (d) 7,58 ppm (szingulett), (e) 12,6 ppm (szingulett). 7. példa Az a) eljárás szemléltetésére A) lépés : 2-Acetil-2-(metoxi-imino)-ecetsav-etilészter 4,69 kg technikai 2-acetil-2-(hidroxi-imino)-acetecetsav-etilészter ( = 4,21 kg tiszta termék) és 21 liter tiszta, vízmentes aceton elegyéhez 20—25 °C-on 1 kg kálium-karbonátot adunk. A szuszpenziót 10 percig keverjük, majd 20—25 °C-on 3,72 kg dimetilszulfátot adunk hozzá. Az elegyet 3 órán át 20—-25 °C-on keverjük, majd 126 liter ionmentes vízbe öntjük, és 4X5 liter, végül 2 liter metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 10 liter ionmentes vízzel mossuk, szárítjuk, vákuumban szűrjük, és a szűrőlepényt 2 liter metilénkloriddal mossuk. A szűrletet 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 k
