182568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-oximino-ecetsav származékok előállítására
182 568 kloridot használunk, 11,93 g y-klór-a-(rnetoxi-iminoacetecetsav-etilésztert kapunk. A 2. példa B lépésében reagensként felhasznált 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-eeetsav-etilésztert a következőképpen is előállíthatjuk : a-lépés : 2-Acetil-2-(metoxi-imino)-ecetsav-etilészter 180 g nyers 2-acetil-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etiI- észter és 900 ml tiszta aceton elegyéhez 10 °C-on, nitrogén-atmoszférában 234 g kálium-karbonátot adunk, majd az elegyhez 103 ml dimetilszulfátot adunk. A reakoióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez jeget adunk, 4 liter vízbe öntjük, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, és bepároljuk. 185 g 2-acetil-2-(metoxi-imino)-ecetsav-etilésztert kapunk. ß lépés: 4-Bróm-2-(metoxi-imino)-acetecetsav-etilészter 197 g, az a lépés szerint előállított termék és 1 liter metilénklorid elegyéhez 200 mg p-toluolszulfonsavat adunk. 191 g tiszta brómot 200 ml metilénkloridban oldunk, és az oldat 1/10-ét 20 °C-on az előző oldathoz adjuk. A reakció beindulása után a brómoldat maradékát 20 °C-on, 1 óra alatt beadagoljuk a rendszerbe. Ezután az elegyet 25 °C-ra melegítjük. A reakció lezajlása után az elegyet jeges vízzel mossuk, metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd bepároljuk. 268 g 4-bróm-2-metoxi-imino)-acetecetsav-etilésztert kapunk. y lépés: 2-(2-Amíno-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)ecetsav-etilészter 80 g tiokarbamid, 270 ml etanol és 540 ml víz elegyébe fél óra alatt, nitrogén-atmoszférában 268 g, a ß lépés szerint előállított terméket és 270 ml etanolt adagolunk. A reakoióelegyet 1 órán át körülbelül 20 °C-on keverjük, majd körülbelül 15 °C-ra hűtjük, és kis részletekben adagolt kálium-hidrogénkarbonáttal pH=5 értékig semlegesítjük. A szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 133,8 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(metoxi-imino)-acetsav-etilésztert kapunk, amely azonos a 2. példa A) lépése szerint előállított termékkel. 9 3. példa Az a) eljárás szemléltetésére A) lépés: 2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(2-propenil-oximino)-ecetsav-etilészter a) 9,7 g 2-(hidroxi-imino)-4-klór-acetecetsav-etilészter, 30 ml aceton és 9,15 ml 3-jód-propén elegyéhez jéghűtés közben 27,5 ml 2 n vizes nátriumhidroxidoldatot adunk, és az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. b) A fenti reakcióelegyhez 3,8 g tiokarbamidot adunk, és az elegyet 15 percig 60 °C-on, majd 45 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Az acetont lepároljuk, a maradékhoz metilénkloridot, majd vizet, végül káliumkarbonátot adunk, és az elegyet keverjük. A folyadékfázist dekantálással elkülönítjük, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, és szárazra pároljuk. A 9,75 g súlyú maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként étert használunk. A kapott 2,7 g súlyú terméket izopropiléterben felvesszük, a kristályos anyagot vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 783 mg 2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2-propeniloximinoj-ecetsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk ; op. : 100 °C. B) lépés: 2-(2-Tritilamino-4-tiazolil)-2- (2-propenil-oximino)-ecetsav-etilészter 511 mg, az A) lépés szerint előállított termék, 0,92 ml dimetilformamid, 1,8 ml metilénklorid és 0,29 ml trietilamin elegyét —15 °C-ra hűtjük, és az elegyhez 615 mg tritilkloridot adunk. Az elegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd 2 ml 1 n vizes sósavoldatot és 5 ml vizet adunk hozzá. A folyadékfázist dekantálással elválasztjuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. 1,28 g nyers 2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-2- (2-propenil-oximino)-ecetsav-etilésztert (szín-izomer) kapunk. C) lépés: 2-(2-Tritilamino-4-tiazolil)-2- (2-propenil-oxi-mino)-ecetsav 1,28 g, a B) lépés szerint előállított termék, 6,2 ml dioxán és 3 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 120 °C-ra melegítjük. A reakoióelegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a kristályosán kivált nátriumsót vákuumban leszűrjük, éter és dioxán elegyével mossuk, és szárítjuk. A kapott 805 mg nátriumsóhoz 10 ml metilénkloridot és 3 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk, az elegyet oldat képződéséig keverjük, a kapott oldatot szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük, és vákuumban szűrjük. 715 mg 2-(2-tritilamino-4- tiazolil)-2- (2-propenil-oximino)-ecetsavat kapunk (szín-izomer); op.: 170 °C. 4. példa Az a) eljárás szemléltetésére A) lépés: 2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(etoxi-imino)ecetsav-etilészter a) 19,4 g yklór-oc-oximino-acetecetsav-etilészter, 60 ml aceton és 14,3 ml dietilszulfát elegyét 10 percig jégfürdőn hűtjük, az elegyhez 30 perc alatt 55 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet 40 percig keverjük. b) A fenti reakcióelegyhez 7,6 g tiokarbamidot adunk, 20 percig 55 °C-on tartjuk, majd az acetont lepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az elegyhez 6,9 g kálium-karbonátot adunk, és az elegyet keverjük. A folyadékfázist dekantálással elkülönítjük, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 17,4 g súlyú maradékot 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
