182568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-oximino-ecetsav származékok előállítására
182 568 karbamiddal, a (IV) általános képletű vegyületeket szín-izomerek formájában kapjuk. Hasonlóképpen, ha a (VIII) általános képletű vegyületeket vizes oldószer jelenlétében reagáltatjuk tiokarbamiddal, és/vagy ha a (VIII) általános képletű vegyületeket szobahőmérsékleten néhány órán át kezeljük lényegében sztöehiometrikus mennyiségű tiokarbamiddal, a (IVa) általános képletű vegyületek szín-izomerjeihez jutunk. A (IV) általános képletű vegyületek szín-izomerjeinek előállítását a 2., 3., 4., 5. és 7. példában részletesen ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületek, ahol It tritilcsoportot jelent, míg R' jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoport, s Rj is a bevezetőben megadott, újak. Ugyancsak újak az olyan (III) általános képletű vegyületek, ahol alk 1—4 szénatomos alkil-csoportot és X klóratomot jelent, R" jelentése pedig savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható csoport vagy 1—4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoport. A (III) általános képletű vegyületek körébe tartozó új származékok y-klór-a-oxiimino-acetecetsav-etilészterből állíthatók elő a J. Med. Chem. 16 (9) 1973 közleményben ismertetett módszerrel. E módszer szerint az R" helyén savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítható csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket y-klór-a-oxiimino-acetecetsav-etilészter és a megfelelő reakcióképes vegyület reakciója útján állítjuk elő, míg az R" helyén max. 4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot hordozó (III) általános képletű vegyületek előállítása során a y-klór-a-oxiimino-acetecetsavetilésztert a megfelelő alkilezőszerrel kezeljük. A (IV) általános képletű vegyületek előállításánál olyan (III) általános képletű vegyületekből is kiindulhatunk — ahol X klóratomot vagy brómatomot jelent, és ha X klóratomot jelent, R" hidrogénatomot, tritil- vagy 2-tetrahidropiramil-csoportot vagy max 4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot képvisel, míg ha X brómatomot jelent, R" hidrogénatomot vagy legfeljebb 4 szénatomos, telített vagy telítetlen alifás szénhidrogén-csoportot képvisel. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyekben X brómatomot, R" pedig hidrogénatomot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy a (VI) általános képletű vegyületeket — ahol alk jelentése a fenti — brómozószerrel reagáltatjuk. A reakciót a (VII) általános képletű vegyületek előállításánál ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. A (IV) általános képletű vegyület elszappanosításához bázisként előnyösen nátriumhidroxidot használunk, használhatunk azonban más bázisokat, így káliumhidroxidot vagy báriumhidroxidot is. A (XV) általános képletű sav elkülönítéséhez savas reagensként előnyösen híg sósavat használunk, de használhatunk ecetsavat vagy hangyasavat is. A (XV) általános képletű vegyület átalakításához használt reagens előnyösen a tritilklorid. Ezt a rea5 4 genst előnyösen trietilamin vagy más tercier aminbázisok, például más trialkilaminok, metilmorfolin vagy piridin jelenlétében használjuk. A. (X) általános képletű vegyület átalakításához használt reagens dihidropirán. A találmány szerinti eljárással előállított, szín konfigurációjú vegyületekből szín konfigurációjú 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-karbonsavak állíthatók elő. Ezek a szín konfigurációjú cefém-karbonsavak a 173110. számú magyar szabadalmi leírásban közölt farmakológiai adatok tanúsága szerint nagyságrenddel jobb hatásúak, mint az anti konfigurációjú izomerek. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Az a) eljárás szemléltetésére A) lépés: 2-(2-Amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)acetsav-etilészter 5 ml etanol és 0,76 g tiokarbamid elegyéhez 2 g y-klór-a-oximino-acetecetsav-etilésztert adunk, és a reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A termék hidrokloridja kristályos formában kiválik. Az elegyet 5 ml éterrel hígítjuk, vákuumban szűrjük, a terméket 1:1 arányú etanol-éter-eleggyel, majd éterrel mossuk, és szárítjuk. 1,55 g £-(2-amino-4- tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-ecetsav-etilészter-hidrokloridot kapunk. 1,55 g, a fenti módon kapott hidrokloridot 8 ml 40—50 °C-os vízben oldunk, és az oldatot nátriumacetáttal 5 és 6 közötti pH-értékig semlegesítjük. A szabad aminvegyület kristályosán kiválik. Az elegyet hűtjük, majd a terméket vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. 1,22 g 2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (hidroxi-imino)-ecetsav-etilésztert (anti-izomer) kapunk; op. : 154 °C. Több, a fenti módon végzett műveletben kapott anyalúgot és mosófolyadékot összegyűjtünk, betöményítjük, majd a maradékot vízben felvesszük. A vizes oldatot éterrel mossuk, az oldathoz nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, végül a kivált terméket vákuumban leszűrjük és vízzel mossuk. 1,9 g szilárd anyagot kapunk, amelynek vékonyrétegkromatogramjában két folt jelenik meg. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként étert használunk. A szín-izomert tartalmazó, tisztított frakciókat egyesítjük, bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, majd a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük és szárítjuk. 50 mg szín-izomert kapunk. 6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
