182568. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-oximino-ecetsav származékok előállítására
182 568 A találmány tárgya eljárás az új (I) általános képlett! 2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-oximino-ecetsav-származékok szín izomerjeinek előállítására. A képletben R tritil-csoportot, R' legfeljebb 4 szénatomos álkil- vagy alkenil-csopotot tritil- vagy 2-tetrahidro-piranil-csoportot jelent, Rx jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkil-esoport. Az (I) általános képletű vegyületek fontos közbenső termékek 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetilcef-3-em-4-karbonsav-származékok előállításában. Ez utóbbi vegyületek értékes antibakteriális hatásuknál fogva gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. A találmány szerinti eljárás termékei tehát gyógyszeriparban használható közbenső termékek. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a következő reakciókkal állíthatjuk elő: a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése tritil-csoport, it' jelentése legfeljebb 4 szénatomos alkil-, alkenil- vagy tritilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R" jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoport és alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, tritil-halogeniddel — előnyösen tritil-kloriddal —- reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű észtert kívánt esetben bázissal, majd savval kezeljük, vagy b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése tritilcsoport, Rx jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, és R' jelentése 2-tetrahidropiranilcsoport, egy (X) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése tritilcsoport és alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, dihidropiránnal reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I) általános képletű észter Rx csoportját hidrolízissel hidrogénatomra cseréljük le, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése hidrogénatom, R és R' jelentése tritilcsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R" jelentése hidrogénatom, és alk jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, bázissal — előnyösen alkáli-karbonáttal vagy -hidroxiddal — majd a kapott vegyületet savval — előnyösen sósavval, ecetsavval vagy hangyasavval — reagáltatjuk, és a kapott (XV) általános képletű vegyületet, ahol R" jelentése hidrogénatom, legalább 2 mólekvivalens tritilhalogeniddel — előnyösen tritil-kloriddal — reagáltatjuk. A tritilkloriddal végzett reakciót előnyösen trietilamin vagy valamely egyéb tercier aminbázis, például egy trialkilamin, metilmorfolin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. Az R1 szubsztituensként alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek elszappanosításához bázisként előnyösen nátriumhidroxidot használunk fel, azonban egyéb bázisokat, például káliumhidroxidot vagy báriumhidroxidot is alkalmazhatunk. 3 Az (I) általános képletű vegyületek sav formájában történő elkülönítéséhez savként előnyösen híg sósavoldatot használunk fel, azonban ecetsavat vagy hangyasavat is alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként szolgáló (IV) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol R" hidrogénatomot, tritil- vagy 2-tetrahidropiranil-csoportot vagy legfeljebb 4 szénatomos, alkil- vagy alkenil-csoportot jelent, míg alk jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — tiokarbamiddal reagáltatunk, majd a kapott terméket bázissal kezeljük. A reakció második lépésében bázisként előnyösen káliumacetátot használunk fel, azonban alkálifémkarbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat, továbbá híg vizes nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldatot is alkal mazhatunk. A (IV) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (IVa) általános képletű vegyületeket — ahol alk 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, míg R'a jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport — úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületet — ahol alk jelentése a fenti — egy 1—4 szénatomos alkil-csoportot tartalmazó alkilezőszerrel reagáltatunk, a kapott (VII) általános képletű vegyületet — ahol alk és R' a jelentése a fenti — brómozószerrel reagáltatjuk, a kapott (VIII) általános képletű vegyületet — ahol alk és R'a jelentése a fenti — tiokarbamiddal reagáltatjuk, végül a kapott terméket bázissal kezeljük. A (VII) általános képletű vegyületek (VI) általános képletű vegyületekből történő előállítása Során alkilezőszerekként előnyösen alkilhalogenideket, így alkilklondokat, -bromidokat vagy -jodidokat, továbbá alkilszulfátokat használhatunk fel. E vegyületekben az alkil-csoport 1—4 szénatomot tartalmazhat. A (VIII) általános képletű vegyületek előállítása során brómozószerként előnyösen brómot alkalmazunk. A (VIII) általános képletű vegyületek és tiokarbamid reakciójával kialakított termékeket bázissal kezeljük. Bázisként előnyösen alkálifém-karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat alkalmazunk, azonban híg vizes nátrium- vagy kálium-hidroxid-oldatot, továbbá kálium-acetátot is felhasználhatunk. A (IV) általános képletű vegyületek térbeli konfigurációja a szintézis további lépései során már nem változik. Ennek megfelelően szín-konfigurációjú (IV) általános képletű vegyületekből szín-konfigurációjú (I) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő. A korábbiakban ismertetett módon előállított (IV) általános képletű vegyületek térbeli konfigurációja a reakciókörülmények megfelelő megválasztásával módosítható. így például azt tapasztaltuk, hogy ha a (III) általános képletű vegyületeket vizes oldószerben, például vizes acetonban vagy vizes etanolban reagáltatjuk tiokarbamiddal, vagy ha a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre és a kiindulási anyagot viszonylag rövid ideig (1—3 órán át) tartjuk érintkezésben lényegében sztöchiometrikus mennyiségű tio-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
