182567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acetoximetil-7-amino-tiazolil-acetamido-cef-3-ém-4-karbonsav új oxim származékok előállítására
182 567 vegyület újbóli savanyítását a szokásos körülmények között végezzük. Bázisként nátriumhidroxidot használunk például, és az újbóli savanyítást hidrogénkloriddal végezzük. A (III"). szín-izomer, általános képletű kiindulási vegyületek előállítása (ahol R2, R' és R" jelentése a fent megadottakkal egyezik, és megfelel az előzőekben megadott (III) általános képletű terméknek, ahol Rs nitril-csoportot jelent) abban áll, hogy valamely (IV), szín-izomer, általános képletű vegyületet bázis jelenlétében két egyenértéknyi (XIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk és az ily módon előállított (XV) általános képletű vegyületet valamely bázisai kezeljük, utána pedig savval kezeljük és így a kívánt (III") általános képletű vegyületet kapjuk. A (XIV) általános képletű vegyület (IV) általános képletű vegyülettel való reakcióját előnyösen valamely bázis, így káliumkarbonát jelenlétében végezzük. Ezenkívül más bázisokat, így nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot vagy trietilamint is használhatunk. A (XV) általános képletű vegyületnek (III") általános képletű vegyületté való elszappanosítását a szappanosításnál szokásos körülmények között végezzük, amelyet újrasavanyítás követ. Nátriumhidroxid után például hidrogénklorídot használhatunk. Végül megfigyelhetjük azt, hogy amikor az (I') általános képletű vegyületek (I) általános képletű vegyületekké való átalakítását végezzük valamely sav, így trifluorecetsav használata mellett, az (I) általános képletű termékeket só formájában, mégpedig az aminotiazol-gyűrű aminjának e savval képezett sója alakjában különíthetjük el. Ilyen termékeket a kísérleti részben a példákban írunk le. Az (I) általános képletű vegyületek nagyon jó antibiotikus hatást mutatnak egyrészt Gram-pozitív baktériumok, így staphylococcus és streptococcus, különösen a penicillinnek ellenálló staphylococcus ellen, másrészt Gram-negatív baktériumok, így a coliform baktériumok, a Klebsiella, a Salmonella és a Proteus ellen. Ezek a tulajdonságok alkalmassá teszik az (I) általános képletű, találmány szerinti eljárással előállított, gyógyszerészetileg elfogadható termékeket arra, hogy gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazásra kerüljenek mint antibiotikus hatású gyógyszerek baktériumok okozta betegségek, különösen a staphylococcus okozta fertőzések, így a staphylococca septicaemia, a rosszindulatú bőrfertőzések, így a pyodermatitis, szeptikus vagy gennyes sebek, furunkulus, genynyes kötőszövetgyulladás, epilepszia, a staphylococcus okozta akut elsődleges vagy utó-influenza, a bronchopneumónia és tüdőgennyesedés gyógyítására. Ezek a termékek olyan gyógyszerek hatóanyagai is lehetnek, amelyek a vastagbél fertőzései és hasonló fertőzéseket okozó bacilusok ellen hatnak, a Proteus, Klebsiella, Salmonella és más Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések kezelésére alkalmasak. E gyógyszerek hatóanyagaiként előnyösen a következő vegyületek jönnek számításba : 3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(ciano-7 metiloxiimino)]-acetilamino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer, és 3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(aminokarbonilmetil-oxiimino )-acetil ]-amino-cef-3-em-4- karbonsav, szín-izomer valamint alkálifémekkel, alkáliföldfémekkel, magnéziummal vagy szerves amino-bázisokkal alkotott gyógyszerészetileg elfogadható sóik, így a 3-acetoximetil-7- [2-(2-aminotiazol-4-ü)-2-(cianometil-oxiimino )-acetil ]-amino-cef-3-em-4-karbonsa v, szín-izomer-nátriumsó, és a 3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(aminokarbonil-metil-oxiimino)-acetil]-amino-cef-3-em-4- karbonsa v, szín-izomer-nátriumsó. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit, illetve a vegyületeket gyógyszerészeti készítmények alakjában használhatjuk. Ezek a készítmények legalább egy hatóanyagot és ezenkívül vivőanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, szájon át, rektálisan, parenterálisan vagy intramuszkulárisan, továbbá lokális beadásnál a bőrön topikálisan vagy a nyálkahártyán keresztül adhatók be. Ezek a készítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek és az embergyógyászatban szokásosan alkalmazott formában jelennek meg, például sima vagy cukorral bevont tabletták, zselatinkapszulák, kúpok, befecskendezhető készítmények, balzsamok, krémek és gélek lehetnek és a szokásos módszerekkel állíthatók elő. A gyógyszerkészítmények előállításánál a hatóanyagot vagy a hatóanyagokat a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott gyógyszerészeti vivőanyagokkal, így talkummal, arabgumival, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, általában vizes vagy nem-vizes vivőanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsírokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítő-, diszpergáló- vagy emulgeáló-szerekkel és/vagy tartósító anyagokkal keverjük. A beadott mennyiség a kezelés módjától, a kezelt személytől, a beadás módjától és a termék megjelenési alakjától függően változhat. Orális beadás esetén például az 5., 8., 11. vagy 14. példa szerinti hatóanyagok mennyisége 0,250 g és 4 g között változhat naponta, intramuszkuláris beadásnál pedig 0,500 g és 1 g körül mozoghat napi háromszori beadásnál. A találmány szerinti eljárással előállítható új köztitermékek és végtermékek közül megemlítjük a (VIII) általános képletű, szín-izomer vegyületeket, ahol R2 savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könynyen eltávolítható csoportot vagy klóracetil-csoportot jelent, a (XVII) általános képletű, szín-izomer vegyületeket, ahol R2 jelentése a fenti, A' hidrogénatomot vagy savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel könnyen eltávolítható csoportot képvisel és R4 hidrogénatomot vagy l-metil-l-metoxietil-csoportot jelent, és az (I') általános képletű, szín-izomer vegyületeket, ahol R2, R', R", Ra és A' jelentése a fenti. ■8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
