182567. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-acetoximetil-7-amino-tiazolil-acetamido-cef-3-ém-4-karbonsav új oxim származékok előállítására
182 567 A (IV) és (X) általános képletű vegyületek a 2346014 számú francia szabadalmi leírásban vannak leírva. Az (V) általános képletű, eddig még nem ismert vegyületek a (XVIII) általános képletű vegyületekből állíthatók elő azoknak szabványos módszerekkel a-helyzetben történő halogénezésével, ahol R7 —C02R8 általános képletű csoport, amelyben R8 alkil-csoportot vagy hidrogénatomot jelent, vagy R7 egy nitril-csoportot képvisel. Az olyan (V) általános képletű vegyületek, ahol R3 egy —COXH2 csoportot jelent, a megfelelő savak amidálásával állíthatók elő. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak anélkül, hogy azt bármilyen módon korlátoznák. 9 1. példa Terc-butil-3-acetoximetil-7-[2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-2-(cianometil-oxi-imino)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karboxilát, szín-izomer A) lépés Cianometil-2-(cianometil-oxi-imino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-acetát, szín-izomer Közömbösgáz légkörben összekeverünk 12,9 g 2-(hidroxi-imino)-2-(2-tritilamino-tiazol-4-il)-ecetsav, szín-izomer vegyületet 9,12 g semleges káliumkarbonátot, 60 ml száraz dimetilformamidot és 7,6 ml klóracetonitrilt. Az elegyet keverjük és megszilárdulás után 65 óra hosszat zárt légkörben állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet 750 ml víz, 130 ml 1 n hidrogénklorid és 150 ml etilacetát elegyébe öntjük utána keverjük és az oldhatatlan anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, etilacetáttal és vízzel mossuk és dekantáljuk. A maradékot 100 ml vízzel mossuk, 100—100 ml acetáttal háromszor extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, vákuumban szűrjük, öblítjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást éterrel végezzük. Ezután az étert lehajtjuk és így 8,69 g kívánt terméket kapunk olaj formájában. NMR: CDCLj, 60 MHz A tiazol protonja : 6,8 ppm, A tritil protonja: 7,37 ppm. B) lépés 2-(cianometil-oxi-imino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)ecetsav, szín-izomer 8,69 g A) lépésben kapott terméket 52 ml dioxánba viszünk. Az elegyet hűtjük jeges fürdővel és 30 perc alatt cseppenként hozzáadunk 17,1 ml 1 n nátriumhidroxid-oldatot. Az elegyet melegedni hagyjuk és hozzáadunk 10,5 ml 2 n hidrogénklorid-oldatot, utána a dioxánt és csaknem az összes vizet lehajtjuk. A maradékhoz 20 ml vizet és 30 ml étert adunk, az elegyet 15 percig keverjük, a kivált kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük, vízzel és éterrel öblítjük és szárítjuk. Ily módon 4,32 g kívánt terméket kapunk. Op. 180 °C (bomlik). NMR: CDCI3 60 MHz 4.7 ppm : OCH2CN 6.7 ppm : a tiazol protonja 7,34 ppm: a tritil protonja. C) lépés Terc-butil-3-acetoximetil-7-[2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-2-(cianometil-oxi-imino) acetil]-amino-cef-3-em-4-karboxilát, szín-izomer Közömbösgáz légkörben összekeverünk 1,875 g B) lépésben előállított 2-(cianometil-oxi-imino)-2-(2-tritilaminotiazol-4-il)-ecetsav, szín-izomer vegyületet és 1,312 g 7-aminocefalosporánsav-tercier-butilésztert 12 ml száraz metilénkloridban. Az elegyet keverjük és hozzáadjuk 960 mg diciklohexilkarbodiimid 12 ml száraz metilénkloriddal készített oldatát. Az elegyet keverjük és 1 óra 45 percig környezeti hőmérsékleten állni hagyjuk. A képződött diciklohexilkarbamidot vákuumszűréssel elkülönítjük, így 457 mg terméket kapunk. A szűrletet szárazra pároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást előbb metilénkloriddal, majd éterrel végezzük. A gazdag frakciókat elkülönítjük, az étert lehajtjuk és a maradékot éterrel újra felvesszük, majd megindítjuk a kristályosodást. A termék jeges fürdőben kikristályosodik: A kristályos anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, 0 °C-on éterrel öblítjük, majd pasztává alakítjuk és szárítjuk, így 776 mg kívánt terméket különítünk el. Op. 180 °C (bomlik). NMR: 60 MHz CDC13 4,9 ppm: O—CH2—CN 6.8 ppm: a tiazolgyűrű protonja, 7,31 ppm : a tritil protonja. 2. példa 3-acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(cianometiloxi-imino)-acetil]-amino-cef-3-em-4-karbonsav, szín-izomer trifluoracetát formában 779 mg 1. példa szerinti terméket beviszünk 4 ml trifluorecetsavba. Az elegyet a termék oldódásáig keverjük, 17 percig állni hagyjuk és utána 40 ml izopropiléterbe öntjük. Az elegyet keverjük, a kivált anyagot vákuumszűréssel elkülönítjük, szárítjuk és így 523 mg anyagot kapunk. 10 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
