182559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hat 4"-dezoxi-4"-amino-eritromocin-a-származékok előállítására
17 182559 18 ről 9,0-re állítjuk be. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban történő bekoncentrálás után fehér habot ( 14,0 g) kapunk. A maradékot dietiléterrel trituráljuk, ezzel a hab kristályos állapotú lesz. A terméket szűrjük, majd szárítjuk, és így 11,3 g kristályos anyagot kapunk, melynek olvadáspontja 212—213,5 °C. NMR (8, CDClj): 5,26 (lH)t, 3,36 (3H)s, 2,30 (6H)S, 2,13 (3H)S, 1,63 (3H)s és 1,50 (3H)s. Hasonlóképpen a 2'-propionil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátészter is előállítható a 14. példa szerinti eljárással úgy, hogy a 2'-acetil-észter helyett ekvivalens mennyiségű 2'propionil-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll, 12-karbonátésztert alkalmazunk. 15. példa 4"-Dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12- karbonátészter 42,9 g 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9- hemiketál-ll,12-karbonátésztert hozzáadunk 800 ml metanolhoz, és az így nyert oldatot szobahőmérsékleten 72 órán át kevertetjük. Az oldószer vákuumban történő elpárologtatása után visszamaradó termék fehér hab, melynek súlya 41 g. Ezt az anyagot feloldjuk körülbelül 100 ml acetonban, majd óvatosan vizet adunk hozzá a precipitációs pont (csapadékképződés) eléréséig. A kristályos oldatot 40 percig állni hagyjuk, hogy a kristályrészecskék teljesen kialakuljanak, ezután szűrjük, szárítjuk, és így 34,2 g kívánt terméket kapunk, melynek olvadáspontja 186,5—188 °C. NMR (8, CDClj) : 5,66 (lH)t, 3,35 (3H)s, 2,35 (6H)s, 1,65 (3H)s és 1,51 (3H)s. Hasonló módon ugyanezt a terméket nyerjük a fentemlített eljárással, ha a 2’-acetil-észter helyett ekvivalens mennyiségű 2’-propionil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátésztert alkalmazunk. 16. példa 4"-T>ezoxi-4"-amino-eritroinicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátészter 189 g 4"-dezoxi-4''-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátésztert 1200 ml metanolban oldunk, majd szobahőmérsékleten kevertetés közben hozzáadunk 193 g ammóniumacetátot. 5 perc múlva az oldatot körülbelül —5 °C-ra lehűtjük, ezt követően hozzáadunk 13,4 g 85%-os nátriumcianobórhidridet 200 ml metanolban, 45 perc alatt. A hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A reakciókeverék térfogatát vákuumban 800 ml-re csökkentjük, majd 1800 ml víz és 900 ml kloroform keverékéhez keverés közben hozzáadjuk. A pH-t 6,2-ről 4,3-re állítjuk be 6 n sósavval, és a kloroformos fázist elkülönítjük. A kloroformhoz egy liter vizet adunk, és a pH-ját 9,5-re állítjuk be. A szerves fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson koncentráljuk úgy, hogy 174 g fehér habot kapunk. Ezt a visszamaradó anyagot feloldjuk egy liter víz és 300 ml etilacetát keverékében, és a pH-t beállítjuk 5,5-re. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, és a vizes fázis pH-ját 5,7-re, majd 9,5-re állítjuk be, és mindkét pH-nál 500 ml friss etilacetáttal extrahálást végzünk. A pH 9,5-nél nyert etilacetátos extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, és vákuumban szárazra bekoncentráljuk, így 130 g anyagot nyerünk. A visszamaradt habból 120 g-ot 1 liter víz és 1 liter metilénklorid keverékében feloldunk, a vizes fázis pH-ját 4,4, 4,9 és 9,4-re állítjuk, és minden pH-értéknél 1 liter friss metilékloriddal extrahálunk. A pH 9,4-nél nyert metilénkloridos extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, és redukált nyomáson történő bekoncentrálás után 32 g terméket, fehér habot nyerünk. 250 ml aceton-víz 1:1 térfogatarányú keverékéből a terméket kikristályosítjuk, és ezzel kristályos epimerek keverékének 28,5 g-ját kapjuk. NMR 100 Mz (8, CDC13): 5,20 (lH)m, 3,37 (l,5H)s, 3,34 (l,5H)s, 2,36 (6H)s, 1,66 (3H)s és 1,41 (3H)s. 17. példa 4"-Dezoxi-4" -amino-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátéSzter epimerjeinek elkülönítése Az anyag 200 mg-ját felvissz ük egy nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopra (12,7 mmX90 mm), melyben formamiddal telített GF szilikagél van, és az eluálószer kloroform. 16,8 kg/cm2 nyomást alkalmazunk, 4,76 cm3/perc sebességű akciót végzünk, és 10 ml-es frakciókat szedünk. A 14—21. és 34—36. frakciókat összegyűjtjük. 14—21-ig a frakciókat egyesi tjük, és körülbelül 50 ml-re bekoncentráljuk. 50 ml vizet adunk hozzá, és a pH-t 9,0-re állítjuk be. A kloroformos fázist elkülönítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és bekoncentráljuk úgy, hogy 106 mg fehér habot nyerjünk. A hab dietiléterrel történő triturálás után kristályos lesz. A krislyos terméket szobahőmérsékleten egy órán keresztül állni hagyjuk, ezután szűrjük, szárítjuk, és így 31,7 mg terméket nyerünk, melynek olvadáspontja 194— 196 °C. NMR 100 Mz (8, CDClj): 5,24 (lH)d, 5,00 (lH)t, 3,40 (3H)s, 2,40 (6H)s, 1,66 (3H)s és 1,40 (3H)s. 24—36-ig a frakciókat egyesítjük, és a fentiek szerint feldolgozva 47,1 mg terméket (fehér habot) kapunk, amely azonos a 21. példa szerint előállított anyaggal. 18. példa 300 ml izopropanolban 11,1 g 2'aeetil-4"-dezoxi- 4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátésztert szuszpendálunk, és szobahőmérsékleten keve5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 11
