182559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hat 4"-dezoxi-4"-amino-eritromocin-a-származékok előállítására
19 182559 20 rés közben 10,7 g ammóniumacetátot adunk hozzá, öt pere múlva 130 ml izopropanolban oldott 747 mg nátriumoianobórhidridet 30 perc alatt a szuszpenzióhoz hozzáadunk, és ezt a reakciókeveréket szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. A halványsárga oldatot 1100 ml vízbe öntjük, majd ehhez 400 ml dietilétert adunk. A pH-t 4,5-re állítjuk be, és az éteres fázist elkülönítjük. A vizes fázist meglúgosítjuk úgy, hogy a pH 9,5 legyen, és kétszer 500 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumokat egyesítjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és ezt bekoncentrálva 7,5 g sárga habot kapunk. A maradék anyagnak dietiléterből való átkristályosítása 1,69 g terméket eredményez, amelyet anyalúggal együtt megőrzünk. Az anyalúgot 75 ml vízzel kezeljük, és a pH-t 5,0-re állítjuk be. Az éteres fázist 75 ml friss éterrel helyettesítjük, és a pH-t 5,4-re állítjuk be. Az étert etilacetáttal helyettesítjük, és a pH-t 10-re növeljük. A meglúgosított vizes fázist kétszer 75 ml etilacetáttal extraháljuk, és az első etilacetátos extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra bekoncentráljuk. A maradék habot (1,96 g) 75 ml víz és 50 ml dietiléter keverékéhez hozzáadjuk, és a pH-t 5,05-re állítjuk be. Az étert elkülönítjük, és a vizes fázis pH-ját fokozatosan 5,4, 6,0 és 8,0-ra beállítva minden pH-értéknél 50 ml tiszta dietiléterrel extrakciót végzünk. Végül a pH-t 9,7-re állítjuk be, és a vizes fázist 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A pH 6-nál nyert extraktumhoz 75 ml vizet adunk, és beállítjuk a pH-t 9,7-re. Az éteres fázist elkülönítjük, szárítjuk, vákuumban bekoncentráljuk, és így 460 mg fehér habot kapunk. NMR 100 Mz (S, CDClj) : 5,20 (lH)t, 3,43 (2H)s, 3,40 (lH)s, 2,38 (6H)s, 2,16 (3H)s, 1,70 (3H)s és 1,54 (3H). Az NMR-adatok szerint a nyert termék azonos a 2/-acetil-4"-dezoxi-4"-amino-eritromicin A-6,9-hemiketál-11,12-karbonátészter epimerjeivel. A fent jelzett 1,69 g anyagot feloldjuk 75 ml víz és 75 ml dietiléter keverékében, és beállítjuk a pH-t 4,7-re. Az étert elkülönítjük, és a vizes fázist további extrakcióknak vetjük alá; pH 5,05 és 5,4-nél 75 ml tiszta éterrel és pH 9,7-nél kétszer 75 ml etilacetáttal. Az egyesített etilacetátos extraktumokat-nátriumszulfáton szárítjuk, csökkentett nyomáson bekoncentráljuk, és így 1,26 g fehér habot nyerünk. A megmaradó anyag kristályosítása után a kristályos termék 411 mg súlyú és olvadáspontja 193—196 °C (dec). A felülúszót szárazra bekoncentráljuk, és a maradékot feloldjuk forró etilacetátban. Az oldatot egy éjszakán át állni hagyjuk, szobahőmérsékleten. A kivált kristályos termék, melynek súlya szűrés és szárítás után 182 mg, egy 198—202 °C olvadásponttal rendelkező adalékanyag. NMR 100 Mz (S, CDClj) : 5,10 (lH)t, 3,34 (2H)s, 3,30 (lH)s, 2,30 (6H)s, 2,08 (3H)2, 1,62 (3H)s, és 1,48 (3H)s. Az NMR adatok szerint ez a termék a 2’-acetil-4"dezoxi-4"-amino-eritromicin A-11,12-karbonátészter epimerjeivel azonos. Hasonló módon, ha kiindulási anyagként a 2’-propionil-4"-dezoxi-4'/-oxo-eritromiein A-6,9-hemiketál- 11,12-karbonsavésziért alkalmazzuk, akkor a 18. példa szerinti eljárással a 2’-propionil-4"-dezoxi-4"-oxoeritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátészter és a 2’-propionil-4''-dezoxi-4"-amino-eritromicin A-11,12- karbonátészter állítható elő. 19. példa 400 mg 2’-acetil-4"-dezoxi-4"-amino-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonátésztert 20 ml metanolban oldunk, és szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük. Ezután az oldatot 100 ml vízbe öntjük, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá. A pH-t 9,5-re beállítjuk, és a szerves fázist elkülönítjük. Az extrakciót megismételjük, újból 50 ml etilacetáttal. Az etilacetátos extraktumokat egyesitjük, nátriumszulfáton szárítjuk, és bekoncentráljuk egy fehér habbá, melynek súlya 392 mg. A termék dietiléterrel történő triturálás és az edény falának üvegbottal való dörzsölésének hatására kristályos állapotú lesz. Szobahőmérsékleten 30 percet állni hagyjuk, majd szűrjük, szárítjuk, és gíy 123 mg kristályos anyagot kapunk. (Az anyalúgot megtartjuk.) A termék azonos, az NMR adatok alapján, a 20. példa szerint előállított anyaggal. NMR 100 Mz (S, CDCI3): 3,26 (3H)s, 2,32 (6H)s, 1.61 (3H)s és 1,44 (3H)s. Az NMR adatok mutatják, hogy a termék a 4"dezoxi-4"-amino-eritromicin A-11,12-karbonátészter egyik epimerje. Ha a megtartott anyalúgot vákuumban bekoncentráljuk, akkor 244 mg fehér habot nyerünk. A termék azonos a 16. példa szerint előállított anyaggal. Az NMR adatok mutatják, hogy ez a termék a 4"-dezoxi-4"-amino-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll, 12-karbonátészter epimerjeinek keveréke, és azonos a 16. példa szerint előállított termékkel. 20. példa A 16. példa szerinti nem-kristályos termékből előállítható 4"-dezoxi-4”-amino-eritromicin A-11,12-karbonátészter epimerjeinek keverékéből 8 g-ot 50 ml dietiléterben feloldunk. A termék kristályosodását megindítjuk úgy, hogy az edény falát üvegbottal dörzsöljük. 20 perc kristályosodás után a terméket szűrjük és szárítjuk. Az így nyert anyag súlya 1,91 g és olvadáspontja 198,5—200 °C. NMR 100 Mz (8, CDClg) : 3,26 (3H)s, 2,30 (6H)s, 1.61 (3H)s és 1,45 (3H)s. Az NMR adatok mutatják, hogy a kristályos termék a 4"-dezoxi-4"-amino-eritromicin A-ll,12-karbonátészternek egyedüli epimerje és azonos a 22. példa szerinti keton termékkel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 12
