182559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hat 4"-dezoxi-4"-amino-eritromocin-a-származékok előállítására
3 18255!) 4 makrolid-gyűrű szubsztituenseinek sztereokémiái elrendeződése — kivéve a 4"-helyen történő epimerizációnál (ahol ez szükséges) •— ugyanaz, mint az eritromicin A-nál. A találmány szerinti baktériumellenes 4"-dezoxi- 4"-amino-eritromícin A származékok előállításánál alkalmazott 4"-oxo közbenső termékek előállítását az (V) és (VI) reakcióvázlat mutatja. Az egyik eljárásváltozatnál az (I'), illetve (II') általános képletű vegyületeket szelektíve oxidáljuk (I/a), illetve (Il/a) általános képletű vegyiiletekké oly módon, hogy az (I’) és (II’) általános képletű vegyületeket trifluor-ecetsavanhidriddel és dimetil-szulfoxiddal reagáltatjuk, majd hozzáadunk egy tereier-amint, mint például trietilamint. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy először a trifluor-ecetsavanhidridet és a dimetil-szulfoxidot elegyítjük egy, a reakció számára inert oldószerben, körülbelül —65 °C-on. 10—15 perc múlva hozzáadjuk az (I’) és (II’) általános képletű alkoholokat, olyan ütemben, hogy a reakció hőmérséklete körülbelül —65 °C legyen, és ne emelkedjen —30 °C fölé. —30 °C fölötti hőmérsékletnél a trifluor-ecetsav anhidrid-dimetilszulfoxid komplex nem stabil. A reakció hőmérsékletét —30 °C és —65 °C között tartjuk körülbelül 15 percig, és azután —70 °C-ra csökkentjük. A tercier-amin mennyiségét egyszerre adjuk hozzá, és a reakciókeveréket 10—15 percig engedjük melegedni. A reakciókeveréket ezt követően vízzel kezeljük, majd feldolgozzuk. A reagensek mennyisége a következő: minden mól alkalmazott alkohol szubsztrátra 1 mól trifluorecetsavanhidrid és 1 mól dimetilszulfoxid szükséges. Kísérleteink szerint előnyös az anhidridet és a dimetilszulfoxidot 1—5-szörös feleslegben alkalmazni azért, hogy siettessük a reakció teljes végbemenetelét. Az alkalmazott tercier-amin mennyiségének meg kell felelnie a felhasznált trifluorecetsavanhidrid moláris mennyiségének. Az eljárásban felhasznált reakció szempontjából inert oldószer jelentős mértékben oldja a reagenseket, de maga nem reagál sem a reagensekkel, sem a termékkel. Míg az oxidáció —30 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten megy végbe, előnyös, ha olyan oldószert választunk, mely a fent említett jellemző tulajdonságokkal rendelkezik, és fagyáspontja a reakció hőmérséklete alatt van. Ezen jellemzőkkel rendelkező oldószerek (vagy ezeknek keverékei) : toluol, metilénklorid, etilacetát, kloroform vagy tetrahidrofurán. Azok az oldószerek, melyek rendelkeznek a fenti követelményekkel és fagyáspontjuk a reakció hőmérséklete fölött van, csak kis mennyiségben alkalmazhatók elegyítve az alkalmas oldószerekkel. A metilénklorid különösen alkalmas oldószer ennél az eljárásnál. Ezen eljárás szerint előállított vegyiiletek közül különösen hatásosak a következők: 2'-aeetiI-4”-dezoxi- 4"-oxo-eritromicin A, ll,2'-diacetil-4''-dezoxi-4"-oxoeritromicin A-6,9-hemiketál és 2'-acetil-4"-dezoxi-4"oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-11,12-karbonát -észter. A reakcióidő nem döntő, és függ a reakció hőmérsékletétől és a kiindulási anyagok (reagensek) jellemző reakciókészségétől. —30 °C és —65 °C közötti hőmérsékleten a reakció 15—30 perc alatt megy teljesen végbe. Előnyös, ha úgy járunk el a reagensek alkalmazásánál, hogy először a trifluorecetsavanhidridet elegyítjük a dimetilszulfoxiddal, és ehhez adjuk hozzá a szükséges mennyiségű alkohol szubsztrátot. Továbbá javasolt, mint az előbbiekben már említettük, a reakció hőmérsékletét —30 °C fölött tartani. Ez megegyezik az Omura és munkatársai által a J. Org. Chem. 41, 957 (1976)-ban leírtakkal.. Az (V) és (VI) reakcióvázlat szerinti másik eljárásváltozatnál az (I') és (II') általános képletű vegyületnek (ahol Ac és R2 2—3 szénatomot tartalmazó alkanoil csoport, R3 hidrogénatom, R2 és R3 pedig együtt 0 II —C— csoport) 4”-hidroxi szubsztituensét oxidáljuk úgy, hogy egy 4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A vegyület keletkezzen. Ennél az eljárásváltozatnál oxidálószerként N-klórszukcinimidet és dimetilszulfidot használunk. Gyakorlatilag ez úgy történik, hogy először a két reagenst egy reakció számára inert oldószerben körülbelül 0 °C-on elegyítjük, 10—-20 perc múlva a hőmérsékletet lecsökkent j ük 0 °C és —25 °C közötti hőmérsékletre, és az (I') vagy (II') általános képletű alkoholt hozzáadjuk úgy, hogy a hőmérséklet az előbb említett értékű maradjon. 2—4 órás reakcióidő után egy tercier amint, mint például trietilamint adunk a hidrolizált reakciókeverékhez és feldolgozzuk. A reagensek mennyisége a következő: minden mól alkalmazott alkohol szubsztrátra 1 mól N-klórszukcinimid és 1 mól dimetilszulfid szükséges. Kísérleteink szerint előnyös a szukeinimidet és a szulfidot 1—-20- szoros feleslegben alkalmazni azért, hogy siettessük a reakció teljes végbemenetelét. Az alkalmazott tercier aminnak meg kell felelnie a felhasznált szukcinimid moláris mennyiségének. Az eljárásban felhasznált inert oldószernek olyannak kell lennie, hogy jelentős mértékben oldja a reagenseket, de ő maga semmilyen kimutatható módon ne reagáljon sem a reagensekkel, sem a termékkel. Míg a reakció 0 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten megy végbe, előnyös olyan oldószert választani, mely a fent említett tulajdonságokkal rendelkezik, és fagyáspontja a reakció hőmérséklete alatt van. Ezen jellemzőkkel rendelkező oldószerek (vagy keverékeik) a következők : toluol, etilacetát, kloroform, metilénklorid vagy tetrahidrofurán. Azok az oldószerek, melyek rendelkeznek a fenti követelményekkel, de fagyáspontjuk a reakció hőmérséklete felett van, csak kis mennyiségben alkalmazhatók elegyítve egy vagy több alkalmas oldószerrel. Különösen alkalmas oldószer ennél az eljárásnál a toluol-benzol keverék. Ezen eljárás szerint előállított vegyiiletek közül különösen előnyösek a következők: ll,2'-diaoetil-4"dezoxi-4"-eritromicin A 6,9-hemiketál, 2'-acetiI-4"-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
