182559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hat 4"-dezoxi-4"-amino-eritromocin-a-származékok előállítására
5 182559 6 dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonát-észter és 2'-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A. A reakcióidő nem döntő, és függ a koncentrációtól, reakcióhőmérséklettől és a reagensek reakciókészségétől. A reakcióidő 2—4 óra, ha a reakció hőmérséklete 0 °C és —25 °C között van. A reagensek adagolása, mint már említettük, úgy történik, hogy az (I') és (II') általános képletű alkohol szubsztrátot adjuk egy szukcinimid származék és dimetilszulfidból álló előkeverékhez. Az intermedierek előállítására leírt mindkét eljárás teljesen újszerű és előnyös, mert az oxidáció szelektivitása folytán csak a 4"-hidroxi szubsztituens oxidálódik, és a molekulában levő többi másodrendű alkoholos csoportban nincs változás. A (II) általános képletű 4"-dezoxi-4"-oxi intermedierek, melyeknél Rj és R2 2—3 szénatomot tartalmazó alkanoil csoport és R3 hidrogénatom, előállíthatok az I általános képletű vegyületnek (ahol Y = 0 és Rj 2—-3 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport) egy alkánkarbonsavanhidriddel (R20) és piridinnel való kezelésével. Gyakorlatilag az (I) általános képletű ketont az anhidrid feleslegével reagáltatjuk piridinben, mint oldószerben. Előnyös az anhidridet 4-szeres feleslegben alkalmazni a reakcióban. A reakció kivitelezése alkalmas módon szobahőmérsékleten történik. Ezen a reakcióhőmérsékleten a reakcióidő körülbelül 12—24 óra. Az (I) általános képletű (Y = 0) és (II) általános képletű keton-intermedierek 2'-helyén levő alkanoilcsoport eltávolítható szolvolízissel oly módon, hogy a 2’-alkanoil-4''-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-val rokon vegyületet egy éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjiik metanol feleslegben. A metanol eltávolítása és a visszamaradó termék tisztítása (ha szükséges) után az (I) általános képletű (Y =0) és a (II) általános képletű vegyületeket kapjuk, melyeknél Rj hidrogénatom. A fentiekben már említettük, hogy az (I) (Y = 0) és (II) általános képletű ketonok hasznos intermedierek a (III) és (IV) általános képletű 4”-dezoxi-4"-amino eritromicin A baktériumellenes vegyületek előállításánál. Az ehhez a csoporthoz tartozó, előnyösnek bizonyult intermedierek a következők: 2’-acetil-4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiketál-ll,12-karbonát-észter és 4"-dezoxi-4"-oxo-eritromicin A-6,9-hemiket ál-11,12-karbonátészter. Számos szintetikus eljárás alkalmazható az (I) (Y = 0) és (IT) általános képletű ketonokból levezethető (III) és (IV) általános képletű baktériumellenes vegyületek előállítására. A (ITT) általános képletű 4"-dezoxi-4"-amino-eritromiein A vegyületek előállítása a (II) általános képletű ketonoknak egy rövidszénláncú alkánkarbonsav ammóniumsójával való kondenzációjával történik, és ezt követi az in situ előállított imin redukciója. A „rövidszcnláncú alkánkarbonsav” ebben az esetben egy 2—4 szénatomszámú savat jelent. A gyakorlatban úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű ketonnak rövidszénláncú alkanolos, például metanolos vagy izopropanolos oldatot, egy rövidszénláncú alkánkarbonsav (például ecetsav) ammóniumsójával reagáltatjuk, és a lehűtött reakciókeveréket nátrium-cianobórhidrid redukálószerrel kezeljük. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten néhány órát állni hagyjuk, hogy a reakció végbemenjen, azután hidrolizáljuk, és a terméket elkülönítjük. Bár 1 mól ketonhoz csak 1 mól ammóniumalkanoát szükséges, előnyösebb, ha nagy feleslegben alkalmazzuk (40-szeres feleslegben) azért, hogy az imin kialakulása gyors és teljes mértékű legyen. Az ammóniumalkanoát ilyen nagy feleslegben való alkalmazása a termék minőségére kissé káros hatással van. Előnyös továbbá a redukálószer mennyiségét tekintve 1 mól ketonra körülbelül 2 mól nátrium-cianobórhidridet használni. A reakcióidő függ a koncentrációtól, a reakció hőmérsékletétől és a reagensek jellemző reakciókészségétől. Szobahőmérsékleten (az alkalmas reakcióhőmérsékleten) a reakció lényegileg teljesen végbemegy 2—3 óra alatt. Ha a rövidszénláncú alkanol oldószer metanol, akkor — mint a fentiekben már említettük — a 2'-helyen levő bármelyik alkanoilcsoport szolvolízise már számottevő. Hogy ennek a csoportnak a szolvolízisét elkerüljük, előnyös oldószerként izopropanolt alkalmazni. Az előnyösen alkalmazható ammóniumalkanoát, ahogy ez az előzőekből már kitűnt, ezen reakció számára az ammóniumacetát. A kívánt 4''-dezoxi-4"-amino-eritromicin A származékoknak valamilyen nem bázikus terméktől vagy kiindulási anyagtól való izolálása a végtermék bázikus jellegén alapszik. Eszerint a terméknek egy vizes oldatát extraháljuk fokozatosan növekvő pH-tartományban, hogy a semleges és nem bázikus anyagokat alacsony pH-nál, a terméket pedig nagyobb mint pH = 5- nél történő extrakcióval nyerjük ki. Az extraháló oldószereket, vagy etilacetátot vagy dietilétert, sóoldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és a terméket az oldószer elpárologtatásával kinyerjük. Ha szükséges, a terméket oszlopkromatográfiával szilikagélen tisztítjuk, ismert eljárás szerint. Mint már említettük, a 2'-alkanoil-4"-dezoxi-4"amino-eritromicin A származék 2'-alkanoilcsoportjának szolvolízise elég nagymértékű lehet, ha az említett vegyület metanolos oldatát egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A (II) általános képletű ketonból (ahol R2 és R3 O II együtt —C—, R1 2—3 szénatomos alkanoilcsoport vagy hidrogénatom) reduktív aminálásával mind a (III), mind a (IV) általános képletű vegyület anűnja keletkezik. Ezt a VII. reakcióvázlat szemlélteti. A keletkezett (Illa) és (IVa) általános képletű aminok, alkalmas módon, a dietilétertől szelektív kristályosítással választhatók el. A (Illa) és (IVa) általános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 o
