182559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antibakteriális hat 4"-dezoxi-4"-amino-eritromocin-a-származékok előállítására
1 182559 2 A találmány tárgya eljárás baktériumellenes készítmények hatóanyagként alkalmazható 4"-dezoxi-4"amino-eritromicin A-származékok előállítására. Az eritromicin antibiotikumot a Streptomyces erythreus gombafaj alkalmas közegben való tenyésztésével állítjuk elő, ahogyan ez a 2 653 899 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból már ismeretes. Az eritromicin, melynek két formája (A és B) ismert, a következő típusú szerkezeti képlet szerint írható le : Eritromicin R A —OH B —H A szerkezeti képletből nyilvánvaló, hogy az antibiotikum három fő részből áll : egy cukorrészből (kladinóz), egy másik cukorrészből (ez egy bázikus amino szubsztituenst tartalmaz), mely dezozamin néven ismert ; és egy 14 tagú lakton-gyűrűből, melyet eritronolid A-nak vagy B-nek, vagy mint ebben a leírásban is, makrolid gyűrűnek neveznek. Míg a makrolid gyűrű számozási rendszere vessző nélküli számokat, a dezozaminé egy vesszővel ellátott számokat és a kladinózé két vesszővel ellátott számokat tartalmaz. Az eritromicinnek sok származékát állították elő azért, hogy biológiai és farmakodinamikai tulajdonságait megváltoztassák. A 3 417 077 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az eritromicin és az etilénkarbonát reakcióterméke igen aktív antibakteriális szerként van leírva. A 3 884 903 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a 4,/-dezoxi-4"-oxo-eritromiein A és B származékai antibiotikumként hasznosak lehetnek. Az eritromicilamin, mely 9-amino-származéka az eritromicin A-nak, számos vizsgálat tárgya [1 100 504 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás, Tetrahedron Letters, 1645 (1967) és Croatica Chemiea Acta, 39, 273 (1967)], a szerkezeti azonosságot tekintve számos vita tárgya is volt [Tetrahedron Letters, 157 (1970) és 1 341 022 számú nagy-birtanniai szabadalmi leírás]. Az eritromicilamin szulfonamid származékai a 3 983 103 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban mint hasznos antibakteriális vegyületek szerepelnek. A Ryden és társai [J. Med. Chem. 16, 1059 (1973)] és Massey és társai [J. Med. Chem., 17, 105 (1974)] közlemények szerint más származékoknak is van in vitro és in vivo antibakteriális aktivitása. Kísérleti eredményeink azt mutatták, hogy az új (XI) általános képletű 4"-dezoxi-4"-amino-eritromicin A származékok és ezek farmakológiailag elfogadható savakkal képzett sói kiemelkedően jó baktériumellenes hatással rendelkeznek. A (XI) általános képletben R, és R2 jelentése hidrogénatom vagy 2 vagy 3 szénatomos alkanoilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, vagy O II R2 és R3 együttesen —C— csoportot képez, R' jelentése hidroxilcsoport és R az R' csoportot hordozó szénatomhoz kapcsolódó kémiai kötés, vagy R' jelentése =0—-csoport és R hidrogénatom, azzal a feltétellel, hogyha R2 hidrogénatom, R is hid"ogénatomot jelent. A találmány szerinti eljárás során valamely (XII) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R, R', Rj, R2 és R3 jelentése a fenti és Y jelentése =NH, = N—OH vagy =N—OCOCH3 csoport, azzal a feltétellel, ha Y =N—OH vagy =N—OCOCH3 csoport, akkor R az R' csoporthoz kapcsolódó szénatommal kémiai kötést alkot, redukálunk, mely reakciót katalitikusán vagy ha a (XII) általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése =KH csoport — a (XII) általános képletnek megfelelő keton és egy alkánkarbonsav ammonium sójának kondenzációjával in situ állítottuk elő, akkor valamely hidriddel vagy katalitikusán végezzük. A szóban forgó vegyületek közül a (III) általános képletűek előnyös tulajdonságokkal rendelkező csoportot alkotnak, ahol a képletben R4, R2 és R3 jelentése a fenti. A csoporton belül különösen alkalmasak O II azok a vegyületek, melyekben R2 és R3 együtt —C— csoportot képez. Másik előnyös tulajdonságokkal rendelkező csoportot alkotnak a (IV) általános képletű vegyületek, ahol a képletben R3 jelentése hidrogénatom, és Rlf R4 hidrogénatomot vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoportot O II vagy az R3 és R4 együtt —C— csoportot képvisel. A csoporton belül különösen előnyösek azok a vegyületek, melyeknél R4 hidrogénatom és azok is, melyek-O II nél R3 és R4 együtt —C— csoportot jelent. Az (I) és (II) általános képletű vegyületek a (III) és (IV) általános képletű baktériumellenes vegyületek előállításánál intermedierként használatosak. Az (I) és (II) általános képletben Rt jelentése hidrogénatom vagy 2—3 szénatomos alkanoilcsoport, R2 jelentése 2—3 szénatomos alkanoilcsoport, Y jelentése = N—OH vagy =N—OCOCH3 csoport, R3 hidrogén-O II atom és R2 és R3 együtt —C— csoportot képvisel. Az intermedierek ezen csoportján belül kedvezőbb az (I) általános képletű vegyületek alkalmazása. Különösen előnyösek azok a vegyületek, melyeknél Rj hidrogénatom vagy acetilcsoport. Előnyösen alkalmazhatók a (II) általános képletű intermedierek, különösen azok, melyeknél Rt hidrogénatom és azok is, melyeknél R4 acetilcsoport. A találmány szerinti vegyületekben a cukrok és a 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
