182553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás plrosztagrlandin-analógok előállítására
9 182553 10 1. ha R2 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és az -R3-R4-csoport el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoport, akkor a 49—124048, 49—134656, 50— 13362, 50—25549, 50—101340 és 51—68547 számú ja pán, az 1398291, 1450691, 1464916 és 1483240 számú brit és a 3962312, 3966792 és 4024174 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások szerint; 2. ha R2 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R3 egyes kötés, vagy el nem ágazó vagy elágazó láncú alk iléncsoport és R4 adott esetben szubsztituált cikloalk ilcsoport, akkor az 50—13364, 50—25549, 50— 148339 és 51—68547 számú japán, az 1450691, 1464916, 1488141, 1483240, 1545213 és 1484210 számú brit szabadalmi leírások, és a 3962312, 3966792, 4034033, 4024174, 4045468 és 4087620 számú amerikai egyesült államokbeli és a 844256 számú belga szabadalmi leírások szerint; 3. ha R2 hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport, R3 egyes kötés vagy el nem ágazó vagy elágazó láncú alkiléncsoport, és R4 adott esetben szubsztituált fenoxicsoport, akkor az 51—59841 vagy 52—25745 számú japán, az 1521747 számú brit, a 4065632 számú amerikai egyesült államokbeli és a 845348 számú belga szabadalmi leírások szerint; 4. ha R2 hidrogénatom, R3 egyes kötés és R4 hidrogénatom, akkor a XVIII általános képletű vegyületekből — ahol Ru 2—5 szónatomos alkanoilcsoport és a többi szimbólum jelentése a fenti — amelyeket az 1482928 számú brit szabadalmi leírás szerint állítunk elő. Az [A] reakció vázlatnak megfelelően a XVIII általános képletű vegyületeket úgy alakítjuk át a XIX általános képletű vegyületekké, hogy ezeket iners oldószerben, például metilénkloridban, kondenzálószer, például p-toluolszulfonsav jelenlétében dihidropiránnal, dihidrofuránnal vagy etilviniléterrel reagáltatjuk. A XVIII általános képletű vegyületeket lúgos hidrolízissel alakítjuk át a XA általános képletű vegyületekké, amit vízmentes káliumkarbonáttal, legfeljebb négy szénatomos vízmentes alkanolban, előnyösen metanolban végzünk. A találmány egy következő kiviteli módja szerint a IV általános képletű prosztaglandin Ej-analóg észtereket a megfelelő IV általános képletű savak — ahol R1 hidrogénatom — észterezésével állítjuk elő önmagában ismert módon, például i) az észterezést a megfelelő diazoalkánnal végezve, iners szerves oldószerben, például dietiléterben, —10—25 C°, előnyösen 0 C° hőmérsékleten, vagy ii) az észterezést a megfelelő alkohollal végezve, diciklohexilkarbodiimid kondenzálószer jelenlétében, vagy iii) a megfelelő alkohollal, vegyes anhidrid képzése után, tercier amint és pivaloilhalogenidet vagy alkiszulfonil- vagy arilszulfonil-halogenidet hozzáadva [vö. 1362956 és 1364125 számú brit szabadalmi leírásaink]. A IV általános képletű prosztaglandin-analógok ciklode xtrín-klatrátjait úgy állítjuk elő, hogy a cíklodextrint vízben vagy vízzel elegyedő szerves oldószerben feloldjuk, és a prosztaglandin-analóg vízzel elegyedő oldószerrel készített oldatához adjuk. A keveréket melegítjük, csökkentett nyomáson vagy hűtéssel koncentráljuk, és a kapott terméket szűréssel vagy dekántálással elkülönítve a kívánt ciklodextrin-klatrátot izqáljuk. A szerves oldószer és a víz aránya változhat a kiindulási anyagok és a termékek oldhatóságának megfelelően. A ciklodextrin-klatrátok készítése közben a hőmérsékletet előnyösen nem engedjük 70 C° fölé emelkedni. A ciklodextrin-klatrátok előállításához az a, ß vagy y-ciklodextrineket vagy ezek keverékeit használhatjuk. A ciklodextrin-klatrátokká végzett átalakítás a prosztaglandin-analógok stabilitásának a növelésére szolgál. Azokat a IV általános képletű vegyületeket, ahol R1 hidrogénatom, kívánt esetben önmagában ismert eljárásokkal sókká, előnyösen nem toxikus sókká alakítjuk. A „nem toxikus sók” kifejezés alatt olyan sókat értünk, amelyek kationjai terápiás dózisokban alkalmazva viszonylag ártalmatlanok az állati szervezetre, s így a IV általános képletű vegyületek előnyös farmakológiái hatásait a kationoknak tulajdonítható mellékhatások nem rontják le. A sók előnyösen vízoldhatóak. Megfelelő nem toxikus sók az alkálifém-, például nátrium- vagy káliumsók, az alkáliföldfém-, például kalcium- vagy magnéziumsók, az ammóniumsók és a gyógyászatilag elfogadható (vagyis nem toxikus) aminsók. A karbonsavakkal ilyen sókat képező megfelelő aminok jól ismertek, ezek például azok az amínok, amelyek elméletileg úgy vezethetők le, hogy az ammónia egy vagy több hidrogénatomját 1—6 szénatomos alkilcsoportokkal vagy 1—3 szénatomos hidroxialkilcsoportokkal helyettesítjük, amelyek — ha egynél több hidrogénatomot helyettesítünk — azonosak vagy különbözőek lehetnek. Megfelelő nem toxikus aminsók például a tetraalkilammónium-, így tetrametilammóniumsók és más szerves aminsók, így metilaminsók, dimetilaminsók, ciklopentilaminsók, benzilaminsók, fenetilaminsók, piperidinsók, monoetanolaminsók, dietanolaminsók, lizinsók és argininsók. A IV általános képletű savak — ahol R1 hidrogénatom, — sóit önmagában ismert módon képezhetjük, például úgy, hogy egy IV általános képletű sav és egy megfelelő bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfémhidroxid vagy -karbonát, ammóniumhidroxid, ammónia vagy valamely szerves amin sztöchiometrikus mennyiségeit megfelelő oldószerben reagáltatjuk. A sót úgy izoláljuk, hogy az oldatot liofilizáljuk vagy ha a só a reakcióközegben elég oldhatatlan, akkor — szükség esetén az oldószer egy részének eltávolítása után — kiszűrjük. A IV általános képletű prosztaglandin Ej-analógok és ciklodextrin-klatrátjaik és ha R1 hidrogénatom, akkor nem toxikus sóik szelektív módon rendelkeznek a prosztaglandinok tipikus értékes farmakológiai tulajdonságaival. A vegyületek főképpen vérnyomáscsökkentő hatásúak, gátolják a vérle mezkék aggregációját. Gátló hatással vannak a gyomorsav kiválasztására és a gyomorfekélyre, stimulálják a méh összehúzódását és vetélést idéznek elő, luteolitikus hatásúak, és gátolják-a pete beágyazódását a méh nyálkahártyájába. így alkalmazhatók a magas vérnyomás kezelésére, a perifériás keringés zavarainak a kezelésére, az agyi 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
