182553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás plrosztagrlandin-analógok előállítására
11 182553 12 trombózis és a szívizominfarktus megelőzésére és kezelésére, gyomorfekély kezelésére, a terhesség megszüntetésére és a szülés megindítására, a nem kielégítő termékenység kezelésére, a ciklus szabályozására, fogamzásgátlásra és a menstruáció szabályozására. Standard laboratóriumi kísérletekben a következő eredményeket értük el : i) allobarbitállal altatott kutyáknak intravénásán beadott 6-oxo-PGEj-metilészter 0,5, illetve 1,0 [xg/kg állati testsúly dózisokkal 8 percig, illetve 12 percig tartó 20 Hgmm, illetve 44 Hgmm vérnyomáscsökkenést eredményez; a 6-oxo-16.S'-metil-PGE1-metilészter 0,05, illetve 0,1 txg/kg állati testsúly dózisokkal 9 percig, illetve 13 percig tartó 22 Hgmm, illetve 36 Hgmm vérnyomáscsökkenést eredményez; a 6-oxo-17S-metil- PGEj-metilészter 0,5, illetve 1,0 [xg/kg állati testsúly dózisokkal 8 percig, illetve 18 percig tartó 20 Hgmm, illetve 60 Hgmm vérnyomáscsökkenést eredményez; a 6-oxo-transz-2,3-didehidro-PGE1-metilészter 4, illetve 10 fxg/kg állati testsúly dózisokkal 22 percig, illetve 33 percig tartó 22 Hgmm, illetve 50 Hgmm vérnyomáscsökkenést eredményez; a 6-oxo-15-(3-propil-ciklopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-PGEj-metilészter 0,1 illetve 0,2 |xg/kg állati testsúly dózisokkal 8 percig, illetve 20 percig tartó 34 Hgmm, illetve 60 Hgmm vérnyomáscsökkenést eredményez; a 6-oxo-16-(3-klórfenoxi)-17,18,19,20-tetranor-PGE1-metilészter 2, illetve 10 |xg/kg állati testsúly dózisokkal 11, illetve 23 percig tartó 12 Hgmm, illetve 40 Hgmm vérnyomáscsökkenést eredményez; a ó-oxo-lSitó’-metil-PGEjmetilészter 4, illetve 10 jxg/kg állati testsúly dózisokkal 9, illetve 17 percig tartó 10 Hgmm, illetve 32 Hgmm vérnyomáscsökkenést eredményez; a 6-oxo-15-(3-propil-ciklopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-PGE1 0,05, illetve 0,1 [xg/kg állati testsúly dózisokkal 7, illetve 11 percig tartó 18 Hgmm, illetve 34 Hgmm vérnyomáscsökkenést idéz elő; a 6-oxo-15-(4-propil-ciklohexil)-16,17,18,19,20-pentanor-PGEj-metilészter 0,2, illetve 0,5 fxg/kg állati testsúly dózisokkal 8, illetve 14 percig tartó 26 Hgmm, illetve 42 Hgmm vérnyomáscsökkenést eredményez; a 6-0X0-17$,20-dimetil- PGEj-metilészter 0,2, illetve 0,5 fxg/kg állati testsúly dózisokkal 8, illetve 11 percig tartó 32 Hgmm, illetve 60 Hgmm vérnyomáscsökkenést eredményez ; a 6-oxo- 17S-metil-20-etil-PGE1-metilészter 1, illetve 2 fxg/kg állati testsúly dózisokkal 10, illetve 12 percig tartó 30 Hgmm, illetve 54 Hgmm vérnyomáscsökkenést idéz elő; és a 6-oxo-15-(3-butil-ciklopentil)-16,17,18, 19.20- pentanor-PGEj-metilészter 0,2, illetve 0,5 [xg/kg állati testsúly dózisokkal 10, illetve 22 percig tartó 30 Hgmm, illetve 70 Hgmm vérnyomáscsökkenést idéz elő ; ii) izolált nyúlszívben a koszorúérben javítják a keringést, ezen a téren -a 6-oxo-16/S-metil-PGE,-metilészter, a 6-oxo-17íS-metil-PGE1-metilészter, a 6-oxotransz-2,3-didehidro-PGE1-metilészter, a 6-oxo-15-(3- propil-ciklopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-PGEr metilészter és a 6-oxo-15-(3-propil-ciklopentil)-16,17, 18.19.20- pentanor-PGEj 1—2-szer, 1,3-szor, 1,0-szer, 10-szer, illetve 4,2-s er hatásosabb, mint a PGEj ; iii) a 6-oxo-PGEj-metilészter, a 6-oxo-16$-metil- PGEj-metilészter, a 6-oxo-17/S-metil-PGE^metilészter, a 6-oxo-transz-2,3-didehidro-PGE1-metilészter, a 6-oxo-15-(3-propil-ciklopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-PGEj-metilészter, a 6-oxo-15-(3-propil-ciklopentil)-16,17,18,19,20-pentanor-PGEj és a 6-oxo-17$,20- dimetil-PGEj-metilészter 7,5x10“ 2 jxg/ml, 1,6X 10“2 [xg/ml, 5,6.X 10-3 [xg/ml, 6,2xl0-2 |xg/ml, 2,9xl0-3 [xg/ml, 3,lXlO-3 jxg/ml, illetve 1,8X 10~3 [xg/ml koncentrációkban, kontrollokkal összehasonlítva, 50%ban gátolja patkányok vérlemezkékben dús plazmájában a vérlemezkéknek adenozin-difoszfáttal előidézett aggregációját; ív) a 6-oxo-160-metil-PGEj-metilészter, 6-oxo-15- ( 3-propil-ciklopentil ) -16,17,18,19,20-pentanor-PGEjmetilészter, 6-oxo-15-(3-propil-ciklopentil)-16,17,18, 19.20- pentanor-PGEj, 6-oxo-15-(4-propil-ciklohexil)-16.17.18.19.20- pentanor-PGEj-metilészter és 6-oxo- 17$, 20-dimetil-PGEj-metilészter ^ 0,25, == 0,5, 0,7—0,9, < 0,5, illetve 0,44 [xg/állat/perc mennyiségekben a gyomorba vezetve, pentagasztrinnal kezelt patkányok 50%-ánál a gyomorsav pH-értékét 2,0— 2,5-ről legalább 4,0-re növeli; v) patkányok stressz által okozott fekélyesedésénél (amit Takagi és Okabe: Jap. J. Pharm. 18, 9—18 (1968) módszerével idézünk elő, a patkányokat 6 órára 19 C°-os vízfürdőbe merítve) a 6-oxo-PGEj-metilészter 500 [xg/kg állati testsúly orálisan beadott dózissal 63,47%-ban gátolja a stressz-fekélyesedést ; a 6-oxolOíS-metil-PGEj-metilészter 10, illetve 20 [xg/kg állati testsúly orálisan beadott dózisokkal 59,54%-ban, illetve 86,4%-ban gátolja a stressz-fekélyesedést; a 6-oxo-17$-metil-PGE1-metilészter 100, illetve 200 [xg/ kg állati testsúly orálisan beadott dózisokkal 68,94%ban, illetve 86,48%-ban gátolja a stressz-fekélyesedést ; a 6-oxo-transz-2,3-didehidro-PGE1-metilészter 500 [xg/kg állati testsúly orálisan beadott dózissal 82,16%-ban gátolja a stressz-fekélyesedést; a 6-oxo- 16-(3-propil-cilopentil)-16,17,18,19,20-pentanor- PGEj-metilészter 50, illetve 100 [xg/kg állati testsúly orálisan beadott dózisokkal 65,75%-ban, illetve 90,31%-ban gátolja a stressz-fekélyesedést; a 6-oxo-15-(3-propil-ciklopentil)-16,17,18,19,20-pentanor- PGEj 20, illetve 50 [xg/kg állati testsúly orálisan beadott dózisokkal 62,19%-ban .illetve 80,95%-ban gátolja a stressz-fekélyesedést; a 6-oxo-15-(4-propilciklohexil )-16,17,18,19,20-pentanor-PGEj-metilészter 50, illetve 200 [xg/kg állati testsúly orálisan beadott dózisokkal 44,37%-ban, illetve 63,05%-ban gátolja a stressz-fekélyesedést; a 6-oxo-17iS,20-dimetil-PGE1- metilészter 10, illetve 20[xg/kg állati testsúly orálisan beadott dózisokkal 74,06%-ban, illetve 61,52%-ban gátolja a stressz-fekélyesedést; a 6-oxo-17»S-metil-2Q- et il-PGE1-meti!észter 100, illetve 200 [xg/kg állati testsúly orálisan beadott dózisokkal 52,10%-ban, illetve 81,24%-ban gátolja a stressz-fekélyesedést, és a 6-oxo- 15-(3-bu til-ciklopentil)- 16,17,18,19,20-pentanor-PGEj-metilészter 10, illetve 20 [xg/kg állati testsúly orálisan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
