182553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás plrosztagrlandin-analógok előállítására
3 182553 4 jaihoz kapcsolódó hidroxilcsoportok előnyösen a-konfigurációban vannak. A találmány vonatkozik az összes IV általános képletű vegyület természetes alakjának vagy enantiomer alakjának, vagy ezek keverékeinek, de elsősorban a természetes és enantiomer alakok ekvimolekuláris keverékeit tartalmazó racém alakoknak az előállítására. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a IV általános képletnek megfelelő vegyületek legalább négy kiralitásközponttal rendelkeznek, ezek a kiralitásközpontok a 8-, 11-, 12-, és 15-helyzetű szénatomok. Még további kiralitásközpontok lépnek fel, ha R1 vagy R4 elágazó láncú alkilcsoportok, vagy R3 elágazó láncú alkiléncsoport. A kiralitás jelenléte — amint az jól ismeretes — izomériához vezet. A IV általános képletű vegyületek olyan konfigurációjúak, hogy a 8- és 12- helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó oldalláncok egymáshoz viszonyítva transz-helyzetűek. Ennek megfelelően a találmány tárgyát képezi a IV általános képletű vegyületek valamennyi izomerjének és ezek keverékeinek az előállítása, amelyeknél a 8- és 12- helyzetű gyűrűszénatomokhoz kapcsolódó oldalláncok transz-konfigurációjúak és a 11- és 15-helyzetekben hidroxilcsoportok vannak. R1, mint 1—4 szénatomos el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoport metil-, etil-, propil-, butilcsoport, valamint ezek izomerjei. R2 előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport. Az -R3-R4 általános képletű csoport pentil-, 1-metilpentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 4-metil-pentil-, 1,1-dimetil-pentil-, 1,2-dimetil-pentil-, 1,4-dimetil-pentil-, 1-etil-pentil-, 2-etil-pentil-, 1-propil-pentil-, 2- propil-pentil-, hexil-, 1-metil-hexil-, 2-metil-hexil-, 1,1- dimetil-hexil-, 1-etil-hexil-, 2-etil-hexiI-, heptil-, 2- metil-heptil-, ciklobutil-, 1-propil-ciklobutil-, 1-butilciklobutil-, 2-metil-ciklobutil-, 2-propil-ciklobutil-, 3- etil-ciklobutil-, 3-propil-ciklobutil-, 2,3,4-trietil-ciklobutil-, ciklopentil-, ciklopentil-metil-, 2-ciklopentiletil-, 1-ciklopentil-etil-, 3-cikIopentil-propil-, 2-ciklopentil-propil-, 2,2-dimetíl-ciklopentil-, 3-etil-ciklopentil-, 3-propil-ciklopentil-, 3-butil-ciklopentil-, 3-tercbutil-ciklopentil-, l-metil-3-propil-ciklopentil-, 2-metiI-3-propil-cikIopentil-, 2-metil-4-propil-ciklopentil-, ciklohexil-, ciklohexil-metil-, 2-ciklohexil-etil-, 1-ciklohexiletil-, 3-cikIohexil-propil-, l-metil-2-ciklohexil-etil-, 2-ciklohexil-propil-, l-metil-1-ciklohexil-etil-, 4-ciklohexil-butil-, 3-etil-ciklohexil-, 3-izopropil-ciklohexil-, 4-metil-ciklohexil-, 4-etil-ciklohexil-, 4-propil-ciklohexil-, 4-butil-eiklohexil-, 4-terc-butil-ciklohexil-, 2,6- dimetil-ciklohexil-, 2,2-dimetil-ciklohexil-, 2,6-dimetil-4-propil-ciklohexil-, l-metil-ciklohexil-metil-, cikloheptil-, cikloheptil-metil-, 2-cikloheptil-etil-, 1-ciklo-heptil-etil-, fenoxi-metil-, (3-klór-fenoxi)-metil-, (4-klór-fen oxi)-metil vagy (3-triüuormetil-fenoxi)-metil-csoport. R3 előnyösen egyes kötés vagy metiléncsoport. R4 előnyösen adott esetben metilcsoporttal szubsztituált n-pentil-, n-hexil- vagy n-heptilcsoport, vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ciklopentil- vagy ciklohexilcsöpört, vagy adott esetben klóratommal szubsztituált fenoxicsoport. Kiváltképpen előnyösek azok a IV általános képletű prosztaglandin-analógok, ahol R4 a gyűrűben 4—7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, amely adott esetben legalább egy 1—4 szénatomos el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoporttal szubsztituálva van, ilyen például egy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált ciklopentil- vagy eiklohexilesoport. A találmány szerinti eljárás szerint a IV általános képletű prosztaglandin Ej-analógokat, ahol R1 hidrogénatom, vagy 1—4 szénatomos el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoport és a többi szimbólum jelentése a fenti, úgy állítjuk elő, hogy egy V általános képletű vegyület — ahol R1 hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos el nem ágazó vagy elágazó láncú alkilcsoport, R5 tetrahidropirán-2-il- vagy tetrahidrofurán- 2-il-csoport, emellett valamennyi ilyen csoport adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituálva van, vagy 1-etoxi-etil-csoport és a többi szimbólum jelentése a fenti — OR5 csoportjait hicf?oxilcsoportokká hidrolizáljuk. Az V általános képletű vegyületek -OR5 csoportjait enyhén savas hidrolízissel alakítjuk át hidroxilcsoportokká, 1. a hidrolízist egy szerves sav, így ecetsav, propionsav, oxálsav vagy p-toluolszulfonsav vizes oldatával, vagy egy szervetlen sav, így sósav vagy kénsav vizes oldatával végezve, előnyösen vízzel elegyedő iners szerves oldószer, például rövidszénláncú alkanol, előnyösen metanol, vagy egy éter, így 1,2-dimetoxietán, dioxán vagy tetrahidrofurán, előnyösen tetrahidrofurán jelenlétében, szobahőmérséklet és 75 °C közötti, előnyösen 45 °C alatti hőmérsékleten, vagy 2. a hidrolízist egy szerves savnak, így p-toluolszulfonsavnak vagy trifluorecetsavnak rövidszénláncú alkanolos, így metanolos vagy etanolos vízmentes oldatával 10—45 °C hőmérsékleten végezve. Az enyhe hidrolízist előnyösen sósav, víz és tetrahidrofurán, sósav, víz és metanol, ecetsav, víz és tetrahidrofurán, vagy p-toluolszulfonsav és metanol keverékkel végezzük. Az V általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy VI általános képletű vegyületet — ahol a különböző szimbólumok jelentése a fenti — a prosztaglandin-vegyületek 9-helyzetű hidroxilcsoportjának oxocsoporttá végzendő átalakítására önmagában ismert eljárásokkal oxidálunk. Az „önmagában ismert eljárások” alatt a kémiai irodalomban már leírt eljárásokat értjük. Az oxidációt előnyösen enyhe, semleges körülmények között végezzük, például a vegyületet 1. dimetilszulfid-N-klórszukcinimid komplexszel, tioanizol-N- klórszukcinimid komplexszel, dimetilszulfid-klór komplexszel vagy tioanizol-klór komplexszel reagáltatjuk halogénalkánban, például kloroformban, metilénkloridban vagy széntetrakloridban, vagy toluolban —30—0 °C hőmérsékleten [J. Am. Chem. Soc. 94, 7586 (1972)], vagy 2. krómtrioxid-piridin komplexszel, például Collins-reagenssel reagáltatjuk, halogénalkánban, például kloroformban, metilénkloridban vagy széntetrakloridban, 0 °C és szobahőfok közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on, vagy 3. Jones-reagenssel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
