182553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás plrosztagrlandin-analógok előállítására
5 182553 6 reagáltatjuk aceton és hígított kénsav jelenlétében, 0 C° és szobahőfok közötti hőmérsékleten. Azokat a VI általános képletű vegyületeket — ahol Z etilén csoport és a többi szimbólum jelentése a fenti —, vagyis a VIA általános képletű vegyületeket — ahol a különböző szimbólumok jelentése a fenti — úgy állítjuk elő, hogy egy VII általános képletű vegyületet — ahol az 5-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó hullámvonal azt jelenti, hogy az 5- és 6-helyzetű szénatomok közötti kettős kötés Z vagy E (cisz vagy transz) és a többi szimbólum a fenti jelentésű —- savas körülmények között hidrolizálunk. A hidrolízist gondosan kell végezni, hogy az R5 csoportok eliminálódását elkerüljük. A hidrolízist végezhetjük egy szerves sav, például ecetsav, propionsav, oxálsav vagy p-toluolszulfonsav vizes oldatával, vagy egy szervetlen sav, például sósav vagy kénsav vizes oldatával, adott esetben vízzel elegyedő iners szerves oldószer, például valamely éter, így 1,2-dimetoxi-etán, dioxán vagy tetrahidrofurán, előnyösen tetrahidrofurán jelenlétében, 0—75 C°, előnyösen 0 C° és szobahőfok közötti hőmérsékleten. A hidrolízist előnyösen ecetsav, víz és tetrahidrofurán, hígított sósav és tetrahidrofurán keverékekkel vagy hígított sósavval végezzük. A hidrolízis lefolyását előnyösen vékonyrétegkromatográfiával ellenőrizzük, hogy az R5 csoportok eliminálását elkerüljük. A VII általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy VIII általános képletű vegyületet — ahol X bróm- vagy jódatom, C5 és C6 abszolút konfigurációi (55, 65), (51?, 61?), (55, 6R) vagy (51?, 65), vagy ezek keverékei, és a többi szimbólum a fenti jelentésű — dehidrohalogénezünk. A dehidrohalogénezést valamely ismert dehidrohalogénéző szerrel végezzük, például 1. — ha X brómatom — egy bicikloaminnal, ez lehet DBU (1,5-diazobiciklo [5.4.0]undecén-5), DBN (1,5-diazobiciklo [4.3.0]nonén-5) vagy DABCO (l,4-diazobiciklo[2.2.2]oktán), vagy valamely 1—4 szénatomot tartalmazó alkálifém-, például nátrium- vagy kálium-alkoholát, vagy 2. — ha X jódatom — akkor a dehidrohalogénező*szer lehet egy fenti bicikloamin, így DBU, DBX vagy DABCO, vagy valamely I—4 szénatomot tartalmazó alkálifém — például nátrium- vagy kálium-alkoholát, vagy szuperoxid, karbonát, hidroxid, benzoát, acetát, trifluoracetát vagy bikarbónát, ezüstacetát vagy tetrametilammóniumszuperoxid. A reakciót szobahőfok és 110 C° közötti, előnyösen szobahőfok és 80 C° közötti hőmérsékleten végezzük, és 1. ha a reagens bicikloamin, akkor adott esetben iners szerves oldószer jelenlétében, előnyösen iners szerves oldószer nélkül, vagy toluol vagy benzol jelenlétében, vagy 2. ha a reagens más, mint bicikloamin, akkor iners szerves oldószer, például 1—4 szénatomos alkanol, így metanol vagy etanol, vagy N,N-dimetilformamid jelenlétében. A VIII általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy IX általános képletű vegyületből — ahol R8 és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, tetrahidropirán-2-il- vagy tetrahidrofurán-2-il-csoport, emellett valamennyi ilyen csoport adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituálva lehet, vagy jelentésük 1-etoxi-etil-csoport, a C5 és C6 abszolút konfigurációi (5S, 6S), (5R, 6R), (5S, 6R) vagy (5R, 6S), vagy ezek keverékei, és a többi szimbólum jelentése a fenti — oly módon, hogy — ha R* és R7 hidrogénatom — akkor a IX általános képletű vegyületet 2,3- dihidropiránnal, 2,3-dihidrofuránnal vagy etilviniléterrel reagáltatjuk iners szerves oldószerben, például metilénkloridban, kondenzálószer, például p-toluolszulfonsav jelenlétében. Nyilvánvaló, hogy a VIII általános képletű vegyületek megfelelnek a IX általános képletű vegyületeknek, ha R8 és R7 adott esetben legalább egy alkilcsoporttal szubsztituált tetrahidropirán- 2-il-vagy tetrahidrofurán-2-il-csoport, vagy 1-etoxietil-csoport. Azokat a IX általános képletű vegyületeket, ahol C5 és C8 abszolút konfigurációja (5R, 6R) vagy (5S, 6S), vagy ezek keveréke, és a többi szimbólum jelentése a fenti, előállíthatjuk úgy, hogy egy X általános képletű vegyületet — ahol a C5-Cfl kettős kötés cisz és a különböző szimbólumok jelentése a fenti — brómozunk, vagy jódozunk, és egyidejűleg ciklizálunk. Egy X általános képletű vegyidet, átalakítását IX általános képletű vegyületté célszerűen a következőképpen végezzük: 1. ha a IX általános képletű vegyületben X brómatom, akkor N-bróm-szukcinimiddel vagy N-bróm-acetamiddal, aprotikus szerves oldószerben, például metilénkloridban, kloroformban, széntetrakloridban, dietiléterben, N,N-dimetilformamidban, tetrahidrofuránban, vagy ezek közül kettőnek vagy többnek a keverékében, —30—70 °C hőmérsékleten, vagy 2. ha a IX általános képletű vegyületben X jódatom, akkor i) jóddal piridinben, ii) káliumperjodáttal és káliumjodiddal vizes ecetsavban, ifi) jóddal és káliumjodiddal alkálifém-, például nátrium- vagy kálium-karbonát vagy -hidrokarbonát jelenlétében, vízben, vagy iv) jóddal, alkálifém-, például nátriumvagy kálium-karbonát jelenlétében, iners szerves oldószerben, például metilénkloridban vagy kloroformban, 0 C° és szobahőfok közötti hőmérsékleten. Az így kapott IX általános képletű termék izomerek keveréke, amelyben a C5 és C6 abszolút konfigurációi (5R, 6R) és (5S, 6S). Kívánt esetben a keveréket oszlopon, vékonyréteg- vagy nagysebességű folyadék-kromatográfiával kovasavgélen szétválaszthatjuk, így az egyes izomereket kapjuk, de ezt az elválasztást nem szükséges elvégezni. Azokat a IX általános képletű vegyületeket, ahol C5 és C6 abszolút konfigurációi (5R, 6S) vagy (5S, 6R), vagy ezek keverékei, és a különböző szimbólumok jelentése a fenti, előállíthatjuk egy XI általános képletű vegyületből — ahol a C5-C8 kettős k ötés transz, és a különböző szimbólumok jelentése a fenti — a X általános képletű vegyületeknek a IX által ános képletű vegyületekké végzett átalakítására em'ített módon. Az így kapott IX általános képletű termék izomerek keveréke, amelyben a C5 és C6 abszolút konfigurációi (5R, 6S) és (5S, 6R). Kívánt esetben a keveréket oszlopon, vékonyréteg- vagy nagysebességű folyadék-kromatográfiával kovasavgélen szétválaszt5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
