182542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinblastin előállítására
182.542 A találmány tárgya eljárás vinblasztin előállítására. A leurozidint és vinblasztint az (I) általános képlettel jellemezzük, amelyben Rj = —C2H5, R2 = —OH jelentés esetén az (I) általános képlet a leurozidin, Rj = —OH, R2 = —C2H5 jelentés esetén pedig a vinblasztin képletének felel meg. Ezeket az alkaloidokat néhány Catharantus fajtá: ból, elsősorban C. roseus-ból nyerhetjük ki. Azonban e jelentős daganatellenes hatású alkaloidok a növényekben csak kis mennyiségben fordulnak elő, s így * nagyobb mennyiségben rendelkezésre álló alkaloidokból való félszintetikus előállításuk számottevő jelentőségű. A Tetrahedron Letters 14, 1099—1102 irodalmi helyről ismert a leurozidin előállítása oly módon, hogy A20'20'-dehidroxi-vinkaleukoblasztint ozmium-tetroxiddal kezelnek, majd bórhidriddel redukálnak. Ez a reakció sztereospecifikus és nem teszi lehetővé vinblasztin előállítását. Kísérleteink során felismertük, hogy vinblasztin előállítható oly módon, hogy a A20' 20'-dehidroxi-vinkaleukoblasztint elektrofil hidroxilező fémsóval, előnyösen tallium (IH)-sóval kezeljük, majd alkálifémbórhidriddel redukáljuk. A találmány tárgya a fentiek alapján eljárás vinblasztin előállítására. A találmány értelmében az eljárást úgy végezzük, hogy a A20'—20'-dehidroxi-vinkaleukoblasztint oldószerben elektrofil hidroxilező fémsóval — előnyösen TI (Jll)-sóval — kezeljük, majd hidroxilcsoport-tartalmú oldószerben alkáli-bórhidriddel redukáljuk. Fémsóként különösen előnyös, ha háromértékű tallium sókat, kétértékű higany sókat és négyértékű ólom sókat használunk, célszerűen szerves savval képzett só formájában. Fémsóként igen előnyösen tallium (Ill)-acetátot és tallium (Ill)-trifluor-acetátot használunk. A hidroxilezési reakcióban oldószerként célszerűen klórozott oldószert, pl. diklór-nietánt használunk. A hidroxilezési reakciót közönséges hőmérsékleten célszerűen néhány órás keveréssel, argon atmoszférában hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárás redukciós lépésben elő- i nyösen alkálifém-bórhidridet, pl. nátrium-bórhidridet, oldószerként hidroxil-csoportot tartalmazó oldószert, pl. metanolt vagy etanolt használunk. * A redukciót —5 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C-on hajtjuk végre. A találmány egy előnyös változatában a A20'-20'dehidroxi-vinkaleukoblasztint a (TIT) képletű 20'dehidroxi-leurozidin-Nb, -oxid és egy immónium-ion képző ágens reakciójával állítjuk elő. Immónium-ion képző ágensként előnyösen szerves vagy szervetlen savhalogenideket vagy anhidrideket, különösen adott esetben halogénezett karbonsav-halogenideket vagy anhidrideket, és előnyösen ecetsavanhidrideket használunk. A találmány szerinti eljárásban a A20'-20'-dehidroxi-vinkaleukoblasztint, előnyösen az N*,-oxid szerves 3 oldószerrel, például diklór-metánnal készített oldatának —5 °C és +5 °C közötti hőmérsékleten ecetsavanhidriddel történő kezelésével állítjuk elő. Az Nj,-oxidot az ismert eljárásokkal állíthatjuk elő 20'-dehidroxi-Ieurozidinből előnyösen egy R—COaH általános képletű szerves persavval (a képletben R jelentése helyettesítetlen vágj* helyettesített alkil- vagy arilcsoport) egv oldószerben, előnyösen diklór-metánban, kloroformban vagy 1,2-diklór-etánban. Az eljárás első lépésében R—C03H általános képletű persavként, pl. p-nitro-perbenzoesavat, m-klórperbenzoesavat vagy perecetsavat használunk. A 20'-dehidroxi-leurozidint 20'-dehidroxi A15'-vinkaleukoblasztin — ezt anhidro-vinblasztinnak is hívják — hidrogénezésével állíthatjuk elő. Az anhidrovinblasztin hidrogénezését hidrogén atmoszférában átmeneti fém katalizátorral, például aktív szén hordozós palládium katalizátorral szerves oldószerben, például etanolban hajtjuk végre. Az anhidro-vinblasztin ismert vegyület, félszintetikus előállítását a 74 43221 számú francia szabadalmi leírás ismerteti. A szintézisút két ismert alkaloidból, a katarantinból és a vindolinból indul ki. így a találmány lehetővé teszi, hogy a természetben elég nagy mennyiségben előforduló két alkaloidból valósítsuk meg a vinblasztin szintézisét. A találmány szerinti szintézisutat az alábbi reakciósorozattal jellemezzük : Katarantin + vindolin -*■ anhidro-vinblasztin -*■ 20'dehidroxi-leurozidin 20'-dehidroxi-leurozidin-Xh,oxid -► A20'-20'-dehidroxi-vinkaleukoblasztin — vinblasztin. Természetesen a találmány szerinti eljárás általában a termékek keverékét eredményezi, amelyből a leurozidint vagy a vinblasztint ismert módszerekkel, előnyösen kromatográfiával különíthetjük el. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 20’-dehidroxi-leurozidin előállítása 10"o-os palládiumot (10 mg) szén hordozón 100 mg A15, 20'-dehidroxi-vinkaleukoblasztin 5 ml etanolból készített oldatához adunk. A reakciókeveréket hidrogén atmoszférában 12 órán át keverjük. Üvegszűrőn történő szűrést követően a szűrletet vákuumban bepároljuk, és így a 20'-dehidroxi-leurozidint kvantitatív hozammal kapjuk. 2. példa 20'-dehidroxi-lcurozidin-N{,,-oxid előállítása 100 mg 20'-dehidroxi-leurozidin 5 ml száraz diklórmetánnal készített oldatához nitrogén atmoszférában, keverés közben 22 mg m-klór-perbenzoesavat adunk. 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
