182533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-aciltio-delta-4-3- oxo-szteroid származékok előállítására
3 182533 4 A találmány tárgya a technika állásához képest kedvezőbb gazdasági feltételeket biztosító új eljárás 7a-aciltio-A -3-oxo-szteroidszármazékok előállítására, amilyen pl. a 7a-acetiltio-17-hidroxi-3-oxo- 17a-pregn-4-én-2-1-karbonsav-7-lakton (a továbbiakban: spironolakton), amely gyógyászatiig igen hatékony, mint aldoszteron-antagonista diuretikum. Ismeretes, hogy valamely tiol vagy tiokarbonsav olefinnel való reakciója gyorsítható fény vagy valamely gyök-iniciátor, pl. peroxid, illetve azobisz-izobutironitril alkalmazásával. De az ilyen gyök-iniciátorok alig mutatnak gyorsító hatást valamely A4>6-3-oxo-szteroidszármazék reagáltatása esetében. A már említett spironolaktont, mely egyike az új eljárásban előállítható 7a-aciltio-A4-3-oxo- szteroidszármazékoknak, a technika állása szerint általában 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-karbonsav-7- -laktonból állítjuk elő, ehhez nagy feleslegben tioecetsavat alkalmazva, s a reakcióelegyet forralva. Az ismert eljárással a gyógyászatiig hatásos céltermék kitermelése mintegy 70%-os, s mintegy 25%-os kitermeléssel keletkezik a gyógyászatiig hatástalan 7/3-acetiltioszármazék melléktermékként. A közzétett 4020/71 lajstromszámú japán szabadalmi bejelentésből ismeretes, hogy a kívánt 7a-acetiltioszármazék közel 90%-os kitermeléssel állítható elő, ha oldószerként metanolt alkalmaznak. Hasonló tapasztalatról számol be a 160.369 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás, mely metanol-oldószerben 95%-os kitermelést helyez kilátásba. Mind a japán, mind a magyar publikáció szerint reprodukálva az eljárást azt tapasztaltuk, hogy a metanolos oldószerben foganatosított ismert eljárással 90%-ot meghaladó céltermék kitermelés nem érhető el, ugyanakkor mindig képződik mintegy 5—10%-nyi gyógyászatiig hatástalan melléktermék. Célul tűztük ki az igen fontos gyógyszerek hatóanyagát képező 7a-aciltio-A4-3-oxo-szteroidszármazékok olyan előállítási eljárásának kidolgozását, mely gazdaságilag kedvezőbb annál fogva, hogy — egyfelől csökkentjük a 7/3-aciltioszármazéktól eltérő melléktermékek képződésének lehetőségét és — másfelől javítjuk a 7a-aciltioszármazék, vagyis a kívánt céltermék kitermelési arányát a 7/3-izomerrel szemben is. A találmány szerint ezt úgy érjük el, hogy a technika állása szerinti eljáráshoz hasonlóan ugyancsak tiokarbonsavat reagálhatunk a kiindulási anyaggal, a 3 -oxo-A4 >6 -szteroidszármazékkal, de erős sav jelenlétében. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaként előnyösen alkalmazható vegyületek: a 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién -21 -karbonsav-7-lakton, androszta-4,6-dién-3,17-dion, 17/3-acetoxi-androszta-4,6-dién-3-on, la,2a-metilén-17/3-acetoxi-androszta-4,6-dién-3-on, 17a-metil-17/3-acetoxi-androszta-4,6-dién-3-on, stb. A A4>6-3-oxo-szteroidszármazékokhoz adagolt tiokarbonsav lehet pl. tioecetsav, tiopropionsav, tiobenzoesav, stb. A tiokarbonsav mennyisége 1,1—20, előnyösen 1,5—7 mól a kiindulási szteroidszármazék 1 móljára számítva. A gyógyászatiig hatásos spironolaktont 17-hidroxi - 3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21 -karbonsav-7-lakton és tioecetsav reagáltatásával állítjuk elő. A találmány szerinti eljárásnak megfelelő erős savként a tiokarbonsavnál erősebb savak valamelyikét alkalmazzuk, pl. valamely szulfonsavat, így metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, trifluor-metánszulfonsavat, stb.; valamely halogénnel szubsztituált karbonsavszármazékot, pl. trifluor-ecetsavat vagy triklór-ecetsavat; valamely szervetlen savat, pl. kénsavat, salétromsavat, perklórsavat, sósavat, stb. Legelőnyösebb erős savként p-toluolszulfonsavat alkalmazni. Az erős sav koncentrációja 0,6-0,003 mól/liter, előnyösen 0,1—0,006 mól/liter A reakcióhőmérséklet 10 és 120°C, előnyösen 30 és 100 °C közötti, különösen előnyös az 50—85 °C tartomány. Oldószerként a szokásosan alkalmazott szerves oldószerek valamelyikét alkalmazhatjuk, pl. benzolt, tetrahidrofuránt (THF) vagy dioxánt. A technika állása szerinti eljárásokkal, melyeknél nincs jelen erős sav a reakcióközegben, a reakcióképesség alacsonyabb, 90%-ot meghaladó kitermelés elérése igen körülményes lenne, nem beszélve a kiindulási anyag 95%-át meghaladó mennyiségű céltermék előállításáról. Ha a kitermelés javítása céljából tovább növeltük a tiokarbonsav mennyiségét és/vagy a reakcióidőt, a technika állása szerinti eljárásoknál mégnövekedett a melléktermékek aránya. A találmány szerinti eljárás, az erős sav jelenléte lehetővé teszi a nagyobb kitermelés egyszerű elérését és a melléktermék keletkezésének csökkentését, ezen túlmenően pedig a keletkező melléktermék is a kívánt céltermékké konvertálható. A találmány szerinti eljárással kapott reakcióelegy a 7-aciltioszármazék két izomerének elegye, abban nagyobb mértékben 7a-aciltioszármazék és kis mennyiségben 7/J-aciltioszármazék van jelen. A gyógyász atilag hatásos a-izomer könnyen elkülöníthető egyszerű tisztítási módszerrel, pl. átkristályosítással és a tiszta céltermék mennyisége jó közelítéssel megegyezik az elegyben elemzési úton kimutatható mennyiséggel. Ugyanakkor viszont a gyógyászatilag hatástalan ß-izomer könnyen visszaalakítható a kiindulási anyaggá és ismét bevonható a célterméket eredményező folyamatba, s minthogy a találmány szerinti eljárásnál a ß-izomertöl eltérő melléktermék keletkezését el tudjuk kerülni, mind az első lépésben elért kitermelés, de különösen a melléktermék céltermékké konvertálása utáni eredő kitermelés nagyobb a technika állása szerinti kitermelésnél. A találmány szerinti eljárás további nem várt előnye, s ez magyarázza az első lépés utáni kedvező eredményt, hogy az erős sav jelenlétében a reakciófolyama : közben már izomerizálódik a reakcióelegyben jelenlevő ß-izomer egyrésze a kívánt a-izomerré. A találmányt a továbbiakban példák segítségével szemléltetjük, melyekre találmányunk nem korlátozódik. 1. példa 15,0464 g (44,19 mmól) 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-7-lakton, 45 ml benzol és 0,5962 g (3,46 mmól) p-toluolszulfonsav elegyét 3 5 10 15 20 25 30 35 4( 45 50 55 60 65 \
