182533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-alfa-aciltio-delta-4-3- oxo-szteroid származékok előállítására
5 182533 1. táblázat 6 nitrogén-atmoszférában 75 °C-ra hevítjük. Az elegyhez hozzáadunk 9,00 g (118,3 mmól) tioecetsavat és az elegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd 105 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és további 30 percig folytatjuk a keverést. A benzolos fázist elkülönítjük és bepároljuk, így 21,099 g fehér kristályt kapunk. Folyadékkromatográfiás elemzés mutatja, hogy abból 16,992 g (40,79 mmól) a kívánt céltermék: 7a-acetiltio-17- -h i d r oxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21 -karbonsav-7-lakton (kitermelés: 92,3%) és 1,381 g (3,31 mmól) a nem kívánt (3-izomer melléktermék (kitermelés: 7,5 mól%). Átkristályosítással gyakorlatilag a fenti mennyiségben kapjuk a tiszta a-izomert. 1. összehasonlító példa 5,00 g (14,7 mmól) 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién- 21-karbonsav-7-laktont és 15 ml benzolt nitrogén-atmoszférában 75 °C-ra hevítünk. Az elegyhez 3,0 g tioecetsavat adunk és azt 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután 30 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonátos oldatot adunk hozzá és 30 percen át folytatjuk a keverést, majd elkülönítjük a benzolos fázist. Folyadékkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy 1,617 g (3,88 mmól) 7a-acetiltio-l 7-hidroxi-3-oxo-l 7a-pregn-4-én-21-karbonsav-7-laktont (26,4%-os kitermelés) és 0,270 g (0,646 mmól) 7(3-acetiltio-17-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav-7-laktont (4,4%-os kitermelés) kapunk, míg 3,183 g (9,35 mmól) kiindulási anyagot, 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav- 7-laktont (63,6%) is visszanyerünk. 2. példa 5,0 g 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21- -karbonsav-7-lakton, 15 ml THF és 0,20 g p-toluolszulfonsav elegyéhez, melyet nitrogén-atmoszférában 60 °C-on hevítünk, 3,0 g tioecetsavat adunk, majd az elegyet 1 órán át keverjük. Lehűtés után folyadékkromatográfiás elemzéssel megállapítjuk, hogy a reakcióelegy 78,8 mól% a-izomert tartalmaz, azaz 7 a - ac e t iltio-17-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21 -karbonsav-7-laktont és 16,8 mól% )3-izomert és visszanyerünk 4%-nyi kiindulási anyagot, azaz 17-hidroxi-3-oxo-17 a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-7-laktont. 2. összehasonlító példa A 2. példa szerint járunk el azzal az eltéréssel, hogy nem adunk a reakcióelegyhez p-toluolszulfonsavat. így 54,9 mól% a-izomert, 12,6 mól% /3-izomer t kapunk és visszanyerjük a kiindulási anyag 27,5%-át. 3. példa Az 1. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy változtatjuk a reakcióidőt. Az eredményeket az 1. táblázat mutatja. 4 4 1 Reakcióidő (óra) Konverzió % Kitermelés (%) a—SPL 0—SPL 0,5 96,5 82,0 14,5 1,5 98,5 87,0 11,0 2,0 100,0 92,3 7,5 Megjegyzés: <*--SPL és (3—SPL rövidítéssel jelöltük a 7-acetiltio-17- -htdroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav-7-lakton a-, illetve (3-izomeijét. Szemmellátható, hogy a reakció kezdeti szakaszában keletkezett (3-izomer egy része a reakció lezajlásáig a-izomerré alakul. 3. példa: a melléktermékből a kiindulási anyag visszanyerése 1,827 g (4,39 mmól) 7a-acetiltio-17-hidroxi-3 oxo-17a-pregn-4-én-21 -karbonsav-7-lakton, 1,3507 g (3,24 mmól) 7(3-acetiltio-17-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav-7-lakton és 0,0949 g (0,28 mmól) 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-2 l-karbonsav-7-lakton oldatához, melyet 312 ml metanolban oldunk fel, hozzáadunk 19 ml IN nátrium-hidroxid-oldatot és az elegyet 40 °C-on keveijük 3 órán át. A hidrolízis lezajlása után a reakcióelegyet sósav vizes oldatával semlegesítjük. Ezután le desztilláljuk a metanolt és a maradékot benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumot bepároljuk, így 2,7190 g kristályt kapunk. Folyadékkromatográfiás elemzés azt mutatja, hogy a termék 2.4091 g (7,06 mmól) 17-hidroxí-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién- 21-karbonsav-7-lakton, a kiindulási anyag visszanyerése tehát 89,3%-os. Referencia példa: 5,00 g (14,7 mmól) 17-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-7-laktont 15 ml metanolban feloldunk és hozzáadunk 3,00 g tioecetsavat, majd az elegyet 20 °C-on 2 órán át reagáltatjuk. A kísérletet úgy ismételjük, hogy egyébként egyező körülmények mellett a reakcióhőmérséklet 40, illetve 60 °C. A reakcióhőmérséklet összefüggését a kitermeléssel a 2. táblázat mutatja. A táblázatból Ir tható, hogy mintegy 10% melléktermék keletkezik, nrelynek szerkezete ismeretlen, a melléktermék keletkezése nem kerülhető el. 2. táblázat Reakcióhőm. C C) CRN (%) a—SPL (%) ß- SPL (%) Mellékt. (%) 20 1,3 IS,2 15,1 8,4 40 0,3 78,3 11,5 9,9 60 0,0 88,4 3,7 7,9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
