182531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás z-2-(acil-amino)-3-(monohtt)-propenoátok előállítására
3 182531 4 A találmány tárgya eljárás új Z-2-(acil-amino)-3- <monoszubsztituált>propenoátok előállítására. Nemrégiben került a szakirodalomban ismertetésre a kondenzált gyűrűs j3-laktám antibiotikumok egy új csoportja, amely csoportba tartoznak a tienamicin és félszintetikus származékai, az epitienamicinek és az olivánsavak. Ezeket a későbbiekben még pontosabban meghatározott vegyületeket a továbbiakban tienamicin-származékoknak foguk nevezni. Ezek a tienamicin-származékok ugyan magasfokú antibakteriális aktivitást fejtenek ki, az emlősök szervezetében azonban nagymértékű metabolizálásnak vannak kitéve. A metabolizálás elsődleges helyeként a vese lett azonosítva, és renális extraktumokból egy enzimet sikerült tisztán izolálni, amely enzim katalizálja a tienamicin inaktiválódását a /3-laktámgyűrű hidrolizálódása útján. Olyan kritériumok alapján, mint a citológiai lokalizálhatóság, szubsztrátumspeciflkusság és enziminhibitorokkal szembeni érzékenység, ez az enzim nagyon hasonlít - ha csak nem azonos - egy széles körben tanulmányozott renális dipeptidázzal (E.C.3.4.13.11), amelyet a szakirodalomban a „dehidropeptidáz-I” név alatt is szokták említeni. A |3-laktamáz aktivitás azonban csak a tienamicin-származékokkal szemben jelentkezik. Valóban nem volt eddig ismeretes, hogy az emlősök szervezete a /3-laktámgyűrű hasítása útján metabolizálni tudna bármely reprezentatív hagyományos /3-laktámgyűrűt tartalmazó antibiotikumot, penám-karbonsav-származékot vagy cefem-karbonsav-származékot. Felismertük, hogy a dipeptidáz (E.C.3.4.13.11) hatását szelektíven inhibitálják az I általános képletű Z-2-(acil-amino)-3-(monoszubsztituált)-propeonátok és gyógyászatilag elfogadható sóik — amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése adott esetben 3—7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoporttal helyettesített, 3—10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben 1—3 halogénatommal vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil csoporttal helyettesített, 3-7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport, és R3 jelentése adott esetben helyettesített, 1-10 szénatomot tartalmazó egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, és a helyettesítője halogénatom vagy karboxi-, 1-4 szénatomot tartals mazó alkoxi-, ciano-, alkilrészeiben külön-külön 1-4 szénatomot tartalmazó trialkil-ammónium-, formamidino, guanidino-, alkilrészében adott , esetben amino-, karboxi- vagy oxocsoporttal helyettesített és 1-4 szénatomot tartalmazó alkiltio- vagy —NR9R10 általános képletű csoport, és az utóbbiban R9 és R10 egymástól függetlenül hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, alkilrészében 1—4 szénatomot tartalmazó karboxi-alkil- vagy alkilrészében 1—4 szénatomot tartalmazó foszfono-alkilcsoportot jelentenek, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 1—4 szénatomot tartalmazó, egyenes szénláncú alkilcsoportot jelent, akkor R2 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó, egyenes szénláncú alkilcsoporttól eltérő. R2 jelentése előnyösen 3—10 szénatomot tartalmazó, elágazó szénláncú alkil- vagy cikloalkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a karbonilcsoporttal szomszédos szénatom nem lehet tercier. Az I általános képletű vegyületek közül jónéhánynak aszimmetrikus formája is van. A racém Z-2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-okténkarbonsavat rezolválásnak vetettük alá, és megállapítottuk, hogy a jobbraforgató izomer - amelynek abszolút konfigurációja S - a hatékony. R2 jelentése alapján az I általános képletű vegyületeket a következő alcsoportokba oszthatjuk: Az IA általános képletű vegyületekben R2 R4 csoportot jelent, az utóbbi pedig 3—10 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoportot vagy 3—7 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot jelent, és az utóbbi halogénatommal is helyettesítve lehet. Az IB általános képletű vegyületekben az IA-hoz hasonlóan R2 -RSR6 képletű csoportot jelent, amely csoportban Rs 3—6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot jelent és R6 jelentése 1 vagy 2 alkilcsoport. Az IC általános képletű vegyületekben R2 —R7R8 képletű csoportot jelent, amely csoportban R7 1—3 szénatomot tartalmazó alkiléncsoportot és R8 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot jelentenek. Az IA általános képletű vegyületek csoportjába tartozik például a Z-2-izovaleramido-2-penténkarbonsav; Z-2-izovaleramido-2-buténkarbonsav; Z-2-(3,5,5-trimetil-hexánamido)-2-buténkarbonsav; Z-2-(ciklobután-karboxamido)-2-buténkarbonsav; Z-2-(ciklopropán-karboxamido)-2-buténkarbonsav; Z-2-(ciklopropán-karboxamido)-2-penténkarbonsav; Z-2-(3-metil-valeramido)-2-buténkarbonsav; Z-2-(cikloheptán-karboxamido)-2-buténkarbonsav; Z-2 -nonánamido-2-buténkarbonsav; Z-2-(ciklohexán-karboxamido)-2-buténkarbonsav; Z-2-(4-metil-valeramido)-2-buténkarbonsav; Z-2-(terc-butil-acetamido)-2-buténkarbonsav; Z-2-oktánamido-2-buténkarbonsav, Z-2-butiramido-2-buténkarbonsav; Z-2-valeramido-2-buténkarbonsav; Z-2-valeramido-2-penténkarbonsav; Z-2-(ciklopentán-karboxamido)-2-buténkarbonsav; Z-2-(6-metil-heptánamido)-2-buténkarbonsav; Z-2-hexán amido-2-buténkarbonsav; Z-2-(3,7 -dimetil-oktánamido)-3-buténkar bonsav; Z-2-(3,7-dimetil-5 -okténamido)-2-buténkarbonsav; Z-2-nonánamido-2-buténkarbonsav; Z-2-izovaleramido-2-okténkarbonsav; Z-2-izovaleramido-2-hexéndikarbonsav; Z-2-(ciklopropán-karboxamido)-2-fahéjsav; Z-(2-ciklopropán-karboxamido)-2-hexéndikar bonsav; Z-2-(2,2-diklór-ciklopropán-karboxamido)-2- -butánkarbonsav; Z-2-(2-etil-hexánamido)-2-buténkarbonsav; és Z-2-(di-n-propil-acetamido)-2-buténkarbonsav. Az IB általános képletű vegyületek csoportjába tartozik például a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
