182531. lajstromszámú szabadalom • Eljárás z-2-(acil-amino)-3-(monohtt)-propenoátok előállítására
29 182531 30 tografálásnak vetjük alá, amikor egyrészt 273 mg, illetve 496 mg mennyiségben a 2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-metoxi-hexánkarbonsavterc-butilészter kétféle diasztereomeijét (a megfelelő olvadáspontok 114-118 °C és 124-125,5 °C), másrészt 1,97 g mennyiségben színtelen olajként a 2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-hexénkarbonsav-terc-butilészter egyetlen izomeijét (nyilvánvaló módon a Z-izomert) különíthetjük el. D) lépés: 2-(2,2-Dimetil-ciklopropán-karboxarrádo)-2--hexénkarbonsav, 0,84 g (3,0 mülimól) 2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-hexénkarbonsav-terc-butilészter 1 10 ml, száraz sósavgázzal telített dietil-éterrel készült oldatát szobahőmérsékleten szárítócső alatt állni hagyjuk 17 órán át. Ezután az oldatot bepároljuk, majd a visszamaradó gyantát 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatban feloldjuk. Az ekkor kapott oldatot 15 ml 0,5 n sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A kapott viszkózus olajat toluolból kristályosítjuk. így 0,32 g (47%) mennyiségben 119-122 °C olvadáspontú fehér kristályokat kapunk. Toluol és ecetsav 4 :1 térfogatarányú elegyével végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban egyetlen folt észlelhető. Az NMR-spektrum lényegében tiszta Z-izomer képződésére utal. (Megjegyezzük, hogy hasonló körülmények között a 2-(2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamido)-2-metoxi-hexánkarbonsav-terc-butüészter metanolos adduktját dietil-éterben vízmentes sósavgázzal kezelve ugyanezt a terméket kapjuk.) 14. példa (+)-7-2-(2,2-Dimetil-ciklopropán-karbonüamino)--2-okténkarbonsav-nátriumsó 250 ml-es, számos molekulaszita-szemcsét tartalmazó Dean-Stark vízszeparátor feltéttel ellátott háromnyakú gömblombikba bemérünk 7 g (+)-2,2- -dimetil-ciklopropán-karboxamidot, 14,7 g 2-oxo-oktánkarbonsav-etilésztert, 50 mg p-toluol-szulfonsavat és 100 ml toluolt, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 27 órán át intenzíven forraljuk. Az ekkor kapott halványsárga oldatot lehűtjük, majd 45 °C hőmérsékletű vízfürdőn vákuumban bepároljuk, víz jelenlétében a toluol eltávolításának segítése céljából. A gyantás maradékot 230 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk, majd 30 °C-on 3 órán át, ezután pedig 35 °C-on további 2,5 órán át keverjük, amikorra tiszta oldat képződik. Ezt az oldatot lehűtjük, majd 85 ml metilén-kloridot adunk hozzá és keverés közben pH-ját 4 n sósav-oldattal 8,5-re beállítjuk. A szerves fázist ezt követően elválasztjuk, majd kiöntjük. A 366 ml-nyi vizes fázist folyadékkromatográfiás elemzésnek vetjük alá. Az elemzés tanúsága szerint 37,2 mg anyagot tartalmaz milliliterenként, az anyagból 87% az előállítani kívánt Z-izomer. A vizes fázishoz ezután további 85 ml metilén-kloridot adunk, majd keverés közben a pH-t újból 4,5-re beállítjuk. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 50 ml metilén-kloriddal újra extraháljuk és a pH-t is újra 4,5-re beállítjuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, gyantát kapva. Ezt azután 150 ml izopropanol és 15 ml víz elegyében feloldjuk, majd az így kapott oldat pH-ját 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 8,2-re beállítjuk. Az oldatot ezután olajos maradékká koncentráljuk, az utóbbit pedig addig kezeljük izopropanollal, míg kristályos csapadékká alakul át, jelezve, hogy a víz döntő része eltávolításra került. A kristályos csapadékot ezután 120 ml izopropanolból kristályosítjuk jégen végzett 1 órás hűtést követően, majd szüljük, a kiszűrt csapadékot pedig 50 ml hideg izopropanollal, ezután bőséges mennyiségű acetonnal mossuk. Mosás után két órán át 60 °C-on és 0,1 mmHg nyomáson szárítjuk, amikor 10,74 g (63,2%) mennyiségben 241—243° C olvadáspontú kristályos anyagot kapunk termékként. A termék folyadékkromatográfiásán egyetlen csúcsot ad. A kiindulási anyagként használt (+)-2,2-dimetil-ciklopropán-karboxamidot egyszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő D,L-savat rezolválásnak vetjük alá, majd oxalil-kloriddal reagáltatjuk és ezután ammóniával kezeljük, a megfelelő rezolvált amidot kapva. Az említett kündulási anyag előállítását közelebbről például a következőképpen végezhetjük: 33 ml vízben 23,1 g D,L-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsavat szuszpendálunk, majd a kapott szuszpenzió pH-ját 10 ml 50%-os nátrium-hidroxid-oldat adagolása útján 8,0-ra beállítjuk. A szuszpenzióhoz ezt követően hozzáadjuk 38,4 g kinin olyan oldatát, amely 60 ml metanol és 30 ml víz elegyével készült, és amelyhez még hozzáadjuk közel 8 ml tömény sósavoldat és 30 ml víz elegyét és így a pH-ját 7,1-re beállítottuk. (Tulajdonképpen kinin-hidroklorid oldatát adagoltuk.) A kinin oldatát egyszerre keverés közben adjuk hozzá az említett szuszpenzióhoz. Az ekkor képződő nyúlós kristályos anyagot hevítve két tiszta fázist kapunk, amelyeket ismételten intenzíven keverve hűtés közben kristályos termék képződik. Ezt a terméket azután szobahőmérsékleten két napon át állni hagyjuk, majd kiszűrjük, 10-10 ml vízzel kétszer és 10—10 ml 50%-os vizes metanollal ugyancsak kétszer mossuk és le szívatással levegőn szárítjuk. Ekkor 44,8 g (48,7%) mennyiségben nyers kininsó-monohidrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 113-116 °C és fajlagos forgatóképessége (a)o =-94,3° (c= 1%, kloroform). Ezt a nyers kininsót ezután acetonból átkristályosítjuk, 24,35 g mennyiségben 127-130 °C olvadáspontú anyagot kapva. A tisztított kininsót ezután a megfelelő savvá alakítjuk vizes bázis és kloroform elegyével, majd savval végzett kezelés útján. így 3,9 g (96%) mennyiségben a megfelelő savat kapjuk, amelynek fajlagos forgatóképessége (a)^0 =+146,0°. Ezt a savat ezután az amiddá alakítjuk következőképpen: 5—10 perc leforgása alatt adagolótölcsér segítségével 54 ml 10°C-ra lehűtött és egy csepp dimetil-formamidot tartalmazó oxalil-kloridhoz hozzáadunk 30,5 g (+)-savat, majd az így ka5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
