182529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aza-17-szubsztituált -5Ó-androsztán-3-on származékok előállítására
18252'? 8 felelő (XX) általános képletií 4-aza-5-androsztán-3- -on-vegyületté alakítjuk; a (XX) általános képletű vegyületet a (XXI) általános képletű 4-metil-4-aza-5-androsztán-3-on előállítására metilezőszerrel, például nátrium-hidrid jelenlétében metil-jodiddal kezeljük. ~ A fenti módon állítható elő például a 17/3- •(N,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-on, mely a találmány szerinti vegyületek egyik kiemelkedő képviselője, kiindulási anyagként 17/3 •(N,N-dietil-karbamoil)-5-oxo-3,5-szeko-androsztán-3- -savat alkalmazva. A fenti reakciót közelebbről a 11. példában ismertetjük és a C) reakcióvázlaton szemléltetjük. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek olyan, oltalmi igényünkben nem szereplő eljárással is előállíthatok, hogy a nitrogén-tartalmú A-gyűrű kialakítását az utolsó gyűrűzárási lépésben végezzük. Ebben az esetben a reakciót az alábbi módon végezzük: a (XXII) általános képletű 5-oxo-3,5-szeko-androsztán-3-savat metilaminnal reagáltatva a megfelelő S-metil-amino-3,5-szeko-5-androsztén-3-sawá alakítjuk: az 1. lépés termékét katalitikus hidrogénezéssel a megfelelő (XXIII) általános képletű 5a-hidrogén-származékká alakítjuk; a (XXin) általános képletű vegyületet a (XXIV) általános képletű 4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-on-vegyület előállítására in situ melegítjük. A fenti módon is előállítható például a 17/3- -(N,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-on, mely a találmány szerinti vegyületek egyik kiemelkedő képviselője, kiindulási anyagként 17/3- -(N,N-dietil-karbamoil)-5-oxo-3,5-szeko-androsztán-3- -savat alkalmazva. A fenti reakciót közelebbről a 12. példában ismertetjük és a D reakcióvázlaton szemléltetjük. A 17/3-(N ,N-dietilkarbamoil)-4-metil-4-aza-5/3-androsztán-3-on előállítható továbbá olyan oltalmi igényünkben ugyancsak nem szereplő eljárással is, hogy az utolsó lépésben visszük be a 17/3-dietilamid-oldalláncot. Ebben az esetben a reakciót az alábbi módon végezzük: a (XXV) képletű 17/3-karboxi-4-androsztén-3-on-t oxidálószenei, például nátrium-peijodáttal (XXVI) képletű 17/3-karboxi-5-oxo-3,5-szeko-androsztán-3--sawá oxidáljuk; a (XXVI) képletű vegyületet metilaminnal reagáltatva (XXVII) képletű 17/34carboxi-4-metil-4-aza-5- -androsztén-3-on-ná alakítjuk; a (XXVII) képletű vegyületet katalitikus hidrogénezéssel (XXVIII) képletű 17/3-karboxi-4-metil-4-aza-5a- androsztán-3-on-ná alakítjuk; a (XXVIII) képletű vegyület nátrium-sóját képezzük, melyet a (XXIX) képletű 4-metil-4-aza-5a-androsztán- 3-on-17/3-karbonilklorid előállítására oxalil-kloriddal reagáltatunk; és a (XXIX) képletű vegyületet a (XXX) képletű 17/3-(N,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5a-:, androsztán-3-on előállítására dietilaminnal reagáltatjuk. 7 A fenti reakciót részletesen a 13. példában ismer tétjük és az E reakcióvázlaton szemléltetjük. A 17/3-(N,N-dietilkarbamoil)-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-ont előállíthatjuk továbbá olyan oltalmi igényünkben ugyancsak nem szereplő eljárással is, hogy az utolsó lépésben a megfelelő 17/3-karbamoil-vegyületet dietilezzük, vagy a megfelelő 17/3-(N-etil-karbamoil)-vegyületet alkilezzük. A fenti két eljárás az alábbi lépésekből áll: a 17/3-karboxi-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-ont oxalil-kloriddal reagáltatva a 4-metil-4-aza-3-oxo-5a-androsztán-17/3-karbonilkloriddá alakítjuk; az előbbi lépés termékét ammóniával reagáltatjuk; a kapott 17/3-karbamoil-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-ont ekvimoláris mennyiségű nátrium-hidrid vagy nátrium-metilát jelenlétében etilezőszerrel, például etil-bromiddal vagy dietil-szulfáttal reagáltatjuk a kívánt termék előállítására, vagy az első lépés termékét monoetilaminnal reagáltatjuk és a kapott 17/3-(N-etil-karbamoil)-vegyületet monoalkilezőszerrel, például nátrium-hidrid jelenlétében etil-bromiddal reagáltatjuk a kívánt termék előállítására. A fenti reakciókat a 15. és 16. példában részletesen ismertetjük és az F) reakcióvázlaton szemléltetjük. Azok a találmány szerinti vegyületek, melyekben A jelentése —CH=CH— képletű csoport és a 4-es helyzetű nitrogénatom hidrogénatomtól eltérő szubsztituenst visel, a 9. példában megadott módon állíthatók elő. A 4-es helyzetű nitrogénatomon hidrogénatomot hordozó találmány szerinti vegyületek a 10. példában megadott módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárásokat az alábbi példákban részletesen ismertetjük anélkül, hogy a találmány oltalmi körét a példákra korlátoznánk. 1. példa 17/3-(N ,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-on előállítása A) 3-oxo-N,N-dietil-4-androsztén-17/3-karboxamid előállítása 50 g 3-oxo-4-androsztén-17/3-karbonsav-nátriumsót 360 ml vízmentes benzol és 0,13 ml piridin elegyében szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 14 °C-ra hűtjük. A szuszpenzióhoz 21 ml oxalil-kloridot adunk, majd 15—20 percig 15 °C-on keveijük. A szuszpenziót szárazra pároljuk, majd 125 ml vízmentes tetrahidrofuránban feliszapoljuk. A szuszpenziót 25 ml dietilamin 125 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk, a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 4 liter jeges vízre öntjük. A kivált félig kristályos csapadékot etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel, majd telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 25,7 g terméket kapunk, melyet etiléterből átkristályosítunk. Az első 10,0 g-os adag olvadáspontja 127-129 °C, a második 3,1 g-os adag olvadáspontja 114—119 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
