182529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-aza-17-szubsztituált -5Ó-androsztán-3-on származékok előállítására
5 182529 6 A találmány szerinti, B helyén | C Il \ I 0 N I R1 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet, mely képletben Z jelentése a fentiekben megadott, alacsony hőmérsékleten valamely oxidálószerrel kezelünk, a kapott (V) általános képletű 5-oxo-3,5-szeko-androsztán-3-savat — mely képletben Z jelentése a fent megadott — egy R1 NH2 általános képletű aminnal - mely képletben R1 jelentése a fent megadott — reagáltatjuk, és a kapott (VI) általános képletű, a 4-es helyzetben R1 csoporttal szubsztituált 4-aza-5-androsztén-3-on-származékot — mely képletben Z és R1 jelentése a fent megadott - katalitikusán hidrogénezzük. Az utolsó hidrogénezési lépéssel az 5a-hidrogént visszük be a molekulába. A fenti reakciókat az 1-8. példákban részletesen ismertetjük és az A reakcióvázlaton szemléltetjük. A B helyén | C / ^ / R4 N® I R1' X® általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására oly módon járunk el, hogy a fenti módon kapott valamely (VII) általános képletű vegyület, azaz az olyan (I) általános képletű vegyület, amely képletben Z és R1 jelentése a fentiekben megadott, laktám karbonil-csoportját trialkiloxónium-tetrafluorboráttal alkilezzük és a kapott alkil-iminium-étert, azaz az olyan (I) általános képletű vegyületet, mely képletben B jelentése a fent megadott és R4 jelentése -OR5 általános képletű csoport — ebben a képletben Rs jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport —, egy HNR6R7 általános képletű aminnal — a képletben R6 és R7 jelentése a korábban megadott -, majd ásványi savval, s azután lúggal kezeljük. Az első lépés szerinti reakciót a 10. példa első részében, a 2. lépés szerinti reakciót a 17. példában részletesen ismertetjük. Az A helyén —CH=CH— képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy az előbbiekben ismertetett eljárások valamelyikével előállított (I) általános képletű vegyületeket az alábbi utólagos lépéseknek vetjük alá; (1) a megfelelő enolát előállítására az 1,2-telített vegyületet lítium-diizopropil-amiddal kezeljük, (2) az (1) lépés szerint kapott enolátot a m« gfelelő a-feniltio-vegyület előállítására, in situ difenii-diszulfiddal kezeljük, (3) a megfelelő szulfoxi-vegyület előállítására a (2) lépésben kapott terméket oxidáljuk, és (4) a (3) lépésben kapott terméket melegítjük, A fentiek szerinti reakciót a 9. példában ismertetjük. A 17fl-(N ,N-dieti]karbamoil)-4-metil-4-aza-5a-androsztán-3-on, mely a találmány szerinti vegyületek egyik kiemelkedően jelentős képviselője, előnyösen oly módon állítható elő, hogy (a) a (VIII) képletű pregnenólont, mely egy könnyen hozzáférhető kiindulási anyag, King reakcióval, piridinnel és jóddal reagáltatva (IX) képletű piridinium-jodid-származékká alakítjuk; (b) a (IX) képletű piridinium-jodid-származékot nátrium-metoxiddal metanolos közegben a (X) képletű androsztén-3-ol-17-karbonsav-metilészterré alakítjuk, mely észter-forma az Oppenhauer-reakció végrehajtására előnyösen alkalmazható; (c) a (X) képletű androsztén-3-ol-17-karbonsav-metilésztert megfelelő oldószer, például toluol jelenlétében alumínium-izopropoxiddal és ciklohexanonnal reagáltatjuk a (XI) képletű 4-androsztén-3-on-17-karbonsav-metilészter előállítására; (d) a (XI) képletű 4-androsztén-3-on-17-karbonsav-metilésztert savas közegben 4 : 1 arányú metanol-víz-elegyben (XII) képletű savvá hidrolizáljuk; (e) a (XII) képletű savat toluolos vagy más megfelelő oldószeres közegben, például xilolos közegben 1 :1 arányú oxalil-klorid-piridin-komplex-szel kezeljük a (XIII) képletű 17-savklorid előállítására; (f) a (XIII) képletű savkloridot fölöslegben vett dietilaminnal in situ kezeljük a (XIV) képletű 17/3-(N,N-dietilkarbamoil)-4-androsztén-3-on előállítására; (g) a (XIV) képletű 4-androsztén-3-ont oldószerrendszerként terc-butanolt és vizet alkalmazva nátrium-perjodáttal és kálium-permanganáttal a megfelelő (XV) képletű 5-oxo-3,5-szeko-androsztán-3-sawá oxidáljuk; (h) a (XV) képletű szeko-androsztán-savat etilénglikolos közegben 1 órán át metilaminnal reagáltatjuk, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 140—180 °C-ra emeljük, majd 0,5—5 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk a megfelelő (XVI) képletű 4-aza-vegyület előállítására; (i) a kapott (XVI) képletű 17/3-(N,N-dietil-karbamoil)-4- -metil-4-aza-5a-androsztén-3-on-t katalizátorként platinaoxidot alkalmazva szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten hidrogénezzük, majd a kapott (XVII) képletű 170-N,N-dietil-karbamoil)-4-metil-4- -aza-5a-androsztán-3-on-t elválasztjuk és tisztítjuk. A fenti reakciókat a B) reakcióvázlaton szemléltetjük. A találmány szerinti új (I) általános képletű vegyületek oly módon is előállíthatok, hogy az A-gyűrű nitrogénatomjára a metil-csoportot az utolsó lépésben visszük fel. Ebben az esetben a reakciót az alábbi módon végezzük: a (XVIII) általános képletű 5-oxo-3,5-szeko-androsztán-3-savat ammóniával reagáltatva a megfelelő (XDC) általános képletű 4-aza-5-androsztén-3-onvegyületté alakítjuk; a (XIX) általános képletű 4-aza-5-androsztén-3- -on-vegyületet katalitikus hidrogénezéssel a meg-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
