182510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztiruált kinolin-származékok előállítására
3 1825 10 4 A találmány tárgya eljárás új kinolin-származékok előállítására. Az új vegyületek kokcidiozis elleni gyógyszerek hatóanyagaként alkalmazhatók. Ismertek már kokcidiozis ellen hatásos, 4-es helyzetben szubsztituált olyan kinolin-3-karbonsavészterek, amelyek 6-os és 7-es helyzetben alkoxicsoportot tartalmaznak. Ismert továbbá olyan konfiguráció, ahol 6-os helyzetben alkoxicsoport, 7-es helyzetben alkilcsoport szerepel, és a megfordított elrendezés szintén ismert. Végül 6-alkoxi-7-alkoximetil-származékok, valamint a megfelelő tiovegyületek is ismertek. Az emlitett, 4-es helyzetben szubsztituált kinolin-3-karbonsavészter közös jellemzője, hogy 6-os és/vagy 7-es helyzetben, a kinolin-molekula benzoid része és az oxigén- vagy kénatom között vegyi kötés van. A leírt szerkezettel rendelkező kinolinkarbonsav-származékokat drága, többnyire megfelelő mennyiségben be nem szerezhető nyersanyagokból állítják elő, alkalmazásuknak gazdasági okok szabnak határt. A találmány célja kokcidiozis ellen hatékony kinolin-3-karbonsavészterek előállítása olcsó kiindulási anyagokból egyszerű eljárással. A találmány értelmében 3-as helyzetben rövid szénláncú alkohollal észterezett karboxilcsoportot és 4-es helyzetben hidroxilcsoportot hordozó kinolin-származékokból nagyhatású kokcidiosztatikumokhoz jutunk. Azt találtuk ugyanis, hogy az ismert, kokcidiozis ellen hatásos lanolin-származékokkal ellentétben - a molekula benzoid részében oxigénatomot vagy kénatomot nem tartalmazó vegyületeknek kiváló tulajdonságai vannak. A találmány értelmében előállítható vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg. Az (I) általános képletben R3 1—5 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidroxücsoportot, R3 1—5 szénatomos alkilcsoportot, R4 adott esetben halogénatommal, alkoxi-, ariloxi-, alkil-, aril-, acíl- vagy karbalkoxicsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoportot jelent és X jelentése oxigénatom. A 3-amino-benzil-étereket ortohangyasavészterrel és malonsavészterrel különböző módon végzett reagáltatással alakítjuk (I) általános képletű vegyületekké vagy azok közbenső anyagaivá. E célból a 3-aminobenziléterekből ortohangyasavészterrel szubsztituált N-alkoximetilénanilin- és szubsztituált N,N’-bisz-fenil-formamidin-származékokat állítunk elő, amelyek malonsavészterekkel szubsztituált /J-fenilamino-a-karbalkoxiakrilsavésztereket képeznek. A szubsztituált /3-fenilamino-a-karbalkoxi-akrilsavészterek előállítására előnyben részesítünk azonban olyan eljárásmódot, amely szerint a szubsztituált 3-aminobenzilétereket alkoximetilén-malonészterekkel kondenzáljuk. Ha a szubsztituált ß-fenil-amino-ö-karbalkoxi-akrilsavésztereket közömbös szerves oldószerekben, például paraffinban, difiiben vagy difeniloxidban, adott esetben katalitikus mennyiségű fémhalogenid, például cinkklorid, cinkacetát, nikkelszulfát vagy kobaltklorid jelenlétében 200 °C fölé melegítjük, az 0) általános kepieoi vegyül et eKex közvetlenül kapjuk. A szubsztituált /3-fenilamino-o-karbalkoxi-akrilsavésztereket foszforpentoxid, alkoholok és közömbös oldószer, például xilol keverékével kinolin-származékká ciklizálhatjuk. Ugyanazokat a vegyületeket úgy is állíthatjuk elő, hogy 3-aminobenziléterek, illetve -tioéterek, ortohangyasavészter és malonészter elegyét közömbös hígítószerekben melegítjük vagy foszforpentoxid és valamilyen alkohol elegyével kezeljük; ez esetben a szubsztituált /3-fenilafnino-a-karbalkoxi-akrilsavészterek in situ képződnek. Az Rj helyén eleve hidroxicsoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületekhez vezető említett gyűrűzárási módszerek különösen alkalmasak a folyamatos üzemeltetésre. Az R2 helyén halogénatomot tartalmazó 0) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy szubsztituált 0-feniIamino-a-karbalkoxi-akrilsav-észtereket foszforoxihalogenidekben, előnyösen foszforoxikloridban 80-100 °C-ra melegítünk, amikor is oldószerként valamilyen szerves oldószert vagy a foszforoxiklorid feleslegét alkalmazzuk. A kapott, Rj helyén halogénatomot tartalmazó 0) általános képletű vegyületeket alkoholos sósavval vagy dimetilszulfoxiddal melegítve R2 helyén hidroxilcsoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületekké alakítjuk. Az R2 helyén hidroxicsoportot tartalmazó 0) általános képletű vegyületeket az Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületek észterezése útján is állíthatjuk elő. Az észterezést savasan katalizáljuk, például ásványi savak, így sósav vagy kénsav adagolásával vagy H-formájú kationcserélő alkalmazásával, vagy pedig a szubsztituált kinolin-3-karbonsav valamely reakcióképes származékát, például a savkloridot (ezt előnyösen a savból és tionilkloridból állítjuk elő) alkohollal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárás az olcsó nitrobenzolokból indul ki, amelyeket ismert módszerekkel, előnyösen klórmetilalkiléterekkel, klórmetilezünk. Az említett nitrobenzilkloridok fenolokkal illetve naftolokkal bázikus szerek jelenlétében és előnyösen közömbös oldószerek jelenlétében (különösen előnyösen a káliumkarbonát, valamint az aceton alkalmazása) végzett reagáltatás útján szubsztituált fenil-, illetve naftil-3-nitrobenzil-éterekké alakíthatók. A kapott nitrobenziléterekből redukálással, például katalitikus hidrogénezéssel, hidrazinnal, fémekkel vagy szulfidekkel szubsztituált 3-aminobe izilétereket állítunk elő. A találmány szerint egyszerű eljárási lépésekben, olcsó kiindulási anyagokból nagyhatású kokcidiogátió hatóanyagokat állítunk elő. Kiviteli példák A kiindulási anyagok előállítása 43,2 g p-krezol, 79,9 g 4-nitro-2-klórmetil-etil-benzol, 67,4 g káliumjodid, 56,2 g káliumkarbonát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
