182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
13 182499 14 reagáltatjuk. A reakciót az (I) általános képletű vegyiileteknek az (V) és (VI) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon végezhetjük el. Az R53 helyén hidrogénatomot és Rc3 helyén egy (IX) általános képletű csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V) általános képletű vegyületek és izoeianátok reakciójával állíthatjuk elő az (I) általános képletű vegyületeknek az (V) és (VII) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a megfelelő aminnal reagáltat.unk az (I) általános képletű vegyiileteknek a megfelelő (II) és (III) általános képletű vegyiiletekből történő előállításával analóg módon. Ügyelnünk kell arra, hogy ez esetben az Y helyén lévő védő-csoport nem lehet acil-csoport. Ezenkívül egy (Ib) általános képletű benzodiazepin-származék aziridingyűrűjét savas alkoholizissel (tercier butanollal, benzilalkohollal, stb.) felnyithatjuk, mikoris R53 helyén hidrogénatomot és R03 helyén 2-tercier butoxi-etil- vagy 2-benziloxi-etil-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeketkapunk. Az R53 helyén kis szénatomszámú alkil-csoportot és R63 helyén (IX) általános képletű csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet a a megfelelő karbamoilhalogeniddel reagáltatunk az (I) általános képletű vegyületeknek az (V) és (VI) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon. Eljárhatunk oly módon is, hogy a (II) általános képletű vegyületet a megfelelő aminnal reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) és (III) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon ; ez esetben az Y helyén levő védő-csoport nem lehet acil-csoport. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben R53 és R63 a szomszédos nitrogénatommal együtt 5—7-tagú, gyűrűtagként egy =N—Z általános képletű csoportot tartalmazó heterocikluat képez (ahol Z védő-csoportot jelent), oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű benzodiazepin-származékot a megfelelő karbamoilhalogeniddel reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyiileteknek az (V) és (VI) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon, vagy egy (II) általános képletű vegyületet a megfelelő aminnal hozunk reakcióba az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) és (III) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon. Megjegyezzük, hogy az R53 helyén hidrogénatomot vagy kis szénatomszámú alkil-csoportot és R63 helyén (IX) általános képletű csoportot — ahol Y jelentése kis szénatomszámú acil-csoport például acetil-csoport — tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületeket az (I) általános képlet magában foglalja; ezek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 hidrogénatomot egy kis szénatomszámú alkil-csoportot és R6 kis szénatomszámú aeiloxialkil-csoportot (például acetoxialkilcsoportot) jelent. Az (I) általános képlet alá nem tartozó (VIII) általános képletű vegyületek (azaz R53 helyén védő-csoportot és R63 helyén (IX) általános képletű csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek, melyekben Y kis szénatomszámú acil-csoportot jelent) előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. E vegyületek közül azokat emeljük ki, amelyekben R1 metil-csoportot, R2 hidrogénatomot, R3 fluoratomot, R4 hidrogénatomot, R53 hidrogénatomot vagy védő-csoportot és R63 egy (IX) általános képletű csoportot jelent, ahol A jelentése dimetilén-csoport — például l-(2- -tercier butoxi-etil(-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-I,4-benzodiazepin-7-il]-karbamid. A (X) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő az (V) általános képletű vegyületekből a megfelelő karbamoilkloriddal történő reagáltatással (az (I) általános képletű vegyületeknek az (V) és (VI) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon) vagy a megfelelő izocianáttal való reagáltatással (az (I) általános képletű vegyületeknek az (V) és (VII) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon.). A (X) általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi; előnyösek az R1 helyén metil-csoportot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén fluoratomot, R4 helyén hidrogénatomot, R54 helyén hidrogénatomot és A helyén dimetilén-csoportot tartalmazó (X) általános képletű vegyületek, például az l-(2-klór-etil)-3-[5- -(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- -benzodiazepin-7-il ]-karbamid. Meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a központi idegrendszerre egyáltalán nem, vagy csak gyenge hatást fejtenek ki, ugyanakkor kifejezetten aldoszteron-antagonista hatással rendelkeznek. Az aldoszteron-antagonista hatást — mint már említettük —• a későbbiekben ismertetésre kerülő módon adrenalektomizált patkányokon igazoljuk. Amennyiben adrenalektomizált patkányoknak aldoszteront adunk be, úgy — a kezeletlen állatokhoz viszonyítva — a nátriumkiválasztás kifejezett csökkenését (nátrium-retenció) és fokozott káliumkiválasztást (kálium-kiürítés), továbbá a kiválasztott vizelettérfogat csökkenését figyeljük meg. Az állatoknak az aldoszteron beadagolása előtt egy (I) általános képletű vegyületet adva — a csak aldoszteronnal kezelt kontroli-állatokhoz viszonyítva — a nátrium-kiválasztás kifejezett növekedését figyeljük meg (ez azt jelenti, hogy az aldoszteron által kifejtett nátrium-visszatartást antagonizálja), míg a kálium-kiválasztás és vizelet térfogat csupán kis mértékben változik. A standard tesztet a következőképpen végezzük el: Nőstény Holtzmann-patkányokat (150—180 g) a kísérlet megkezdése előtt 70—74 órán át bilaterálisán adrenalektomizáljuk. E kezelés után az állatok szokásos patkány-száraztápot és italként 0,9%-os nátriumklorid-oldatot kapnak. A kísérlet megkezdése előtt 16—17 órával az állatoktól a tápot megvonjuk, ugyanakkor ad libitum 0,9%-os nátriumklorid-oldatot kapnak inni. A kísérlet megkezdésekor az állatoknak az aldeszteron-antagonizmusra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
