182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
15 182499 16 vizsgált teszt-vegyületet gyomorszondával beadjuk, majd az állatok 30 perc múlva szubkutáns injekció alakjában 4 mmg/kg aldoszteront kapnak. Az állatok húgyhólyagját 90 perc múlva óvatos szuprapubikus nyomással kiürítjük, majd az állatokat etetés és itatás nélkül egyenként metabolizmus ketrecekbe helyezzük. Az állatok vizeletét 3 órán át összegyűjtjük, majd a húgyhólyagot ismét kiürítjük. A spontán ürített vizeletet és a kísérlet végén a húgyhólyag összenyomásával nyert maradék vizeletet beosztott centrifuga-üvegekbe gyűjtjük össze. A vizelet nátrium- és kálium-koncentrációját lángfotométerrel határozzuk meg. Az alábbi táblázatban az (I) általános képletű vegyületek reprezentatív képviselőivel kapott eredményeket foglaljuk össze. A táblázatban a tesztvegyületet, az adagolt dózist (mg/kg p. o.) és a 5 vizelet-térfogatnak, a nátrium-ürítésnek és a kálium-ürítésnek a kontrolihoz viszonyított százalékos változását tűntetjük fel. (Kontrollként a csak aldoszteronnal kezelt állatok szolgálnak.) A táblázat ezenkívül a vizsgált (I) általános képletű vegyiüe- 10 tek toxieitási adatait tartalmazza DLW mg/kg-ban egéren egyszeri orális adagolás mellett : Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós Dózis Térfogat (Na+) (K+) DL 50 R1 R2 R3 R4 R5 R6 mg/kg I>.o. %-ban a kontroll állatokra vonatkoztatva mg/kg p.o. —ch3 H— F— H— —H —CH3CH3OH 0,1 85 247 121 >5000 —CH3 H— F— H— —H —ch3 3 95 182 84 >5000 —ch3 H— F— H— —II —t-C4H„ 10 105 234 70 600—1200 1 194 236 132 —ch 3 H— F— H— —H —ch/ch3/ 10 200 452 129 >5000 /ch 3oh 1 73 127 80 —ch 3 H— F— H— —II —p—ch3o—ca 10 117 240 145 >5000 —ch3 H— F— H— —H —CH2CA 1 139 255 153 >5000 —ch3 H— F— H— —ch3 —ch3 10 102 190 91 >5000 —ch3 H— F— H— —ch3-CA 1 100 291 97 >5000 —ch3 H— F— H—-(CH3) 2 10 129 237 108 >5000 1 192 294 156 >5000 —ch3 H— F— H— —(CH3) 4 1 184 308 112 >5000 —ch3 H— F— Cl— —II —ch3 1 178 330 91 1250—2500 —ch3 II— F— Cl— —H-CA 10 156 271 149 2500—5000-ch3 H— F— Cl— —H —n—CA 1 175 380 104 >5000 —ch3 H— F— Cl— —H —CHjCHjOH 1 140 242 110 >5000“-ch3 H— F— Cl— —ch3-CA 1 136 278 118 2500—5000-ch3 H— F— Cl—-cä-CA 10 124 236 110 >5000 sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners hordozóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket orális (például tabletta, lakkal bevont tabletta, drazsé, kemény- vagy lágyzselatinkapszula, oldat, emulzió vagy szuszpenzió), rektális (például kúp) vagy parenterális (például injekciós oldat) adagolásra alkalmas alakban formulázhatjuk. A tabletták, lakkal bevont tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítése során az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóikat iners, szervetlen vagy szerves gyógyszeripari excipiensekkel keverjük öszsze. Tabletták, drazsék és keményzselatinkapszulák készítése során excipiensként például laktózt, kukoricakeményítőt, vagy származékait, talkumot, szterarinsavat vagy sóit alkalmazhatjuk. Lágyzselatinkapszulák készítése során excipiensként például növényi olajokat, viaszokat, zsírokat, félig szilárd és folyékony poliolokat, stb. alkalmazhatunk, a hatóanyag tulajdonságaitól függően a lágyzselatinkapszulákhoz bizonyos esetekben nem szükséges excipienst adni. Az oldatok és szirupok készítésénél például vizet, poliolokat, szaccaharózt, invertcukrot, glukózt, stb. alkalmazhatunk. Az injekciós oldatok excipiensként például vizet, 40 alkoholokat, poliolokat, glicerint, növényi olajokat, stb. tartalmazhatnak. A kúpok készítése során excipiensként például természetes vagy keményített olajokat, viaszokat, zsírokat, félig folyékony vagy folyékony poliolokat, 45 stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények ezenkívül konzerváló-, oldásközvetítő-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgeáló-, édesítő-, színező-, aroma-, ízanyagokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, puf- 50 fereket, bevonatanyagokat vagy antioxidánsokat is 1 artalmazhatnak. A készítményekhez továbbá más gyógyászatilag értékes anyagokat is adhatunk. A gyógyászati készítmények előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi és oly módon 55 történhet, hogy egy (I) általános képletű benzoldiazepin-származékot vagy gyógyászatilag alkalmas savaddiciós sóját mint hatóanyagot iners gyógyászati hordozóanyagokkal, illetve excipiensekkel összekeverjük és gyógyászatilag felhasználható 60 formába hozunk. Az ily módon előállított gyógyászati készítményeket betegségek kezelésére és megelőzésére, különösen szívelégtelenség, hepatítikus aszcites, primer aldoszteronizmus és esszenciális hipertónia kezelésére és megelőzésre alkalmazhat- 65 juk. A dózirozás tág határokon belül változhat és 9
