182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
11 182499 12 Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyületté alakítunk (mely képletben R1, R2, R3, R4, R53, R63 és Y’ jelentése a fent megadott — a reakciót a (VIII) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon végezhetjük el. A (XVI) általános képletű vegyületeket oly módon alakíthatjuk a kívánt (IV) általános képletű vegyületekké, hogy az Y’ védő-csoportot és a többi védőcsoportot — előzetes vagy külön munkamenetben — lehasítjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű nitro-benzofenon-származékot egy (XVII) általános képletű vegyületté alakítunk (ahol R3, R4, R11 és Y’ jelentése a fent megadott), majd — amennyiben R11 hidrogénatomot képvisel — a nitrogénatomot alkilezziik, majd a nitro-csoportot redukáljuk és egy 6-helyzetben helyettesítetlen, 5-amino-benzofenon-származékot kívánt esetben halogénezünk. Az ily módon kapott vegyületek a (XVIII) általános képletnek megfelelően (mely képletben R1, R3, R4 és Y’ jelentése a fent megadott). A (XVIII) általános képletű vegyületeket ezután egy (XIX) vagy (XIX’) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben R1, R3, R4, Rsi, R6i5 R62 y’ jelentése a fent megadott), például oly módon, hogy egy (VI) általános képletű halogeniddel, illetve egy (VII) általános képletű izocianáttal reagáltatjuk az (I) általános képletű vegyületeknek az (V) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon. Eljárhatunk oly módon, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet a megfelelő izocanáttá alakítjuk a (II) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon, majd a kapott izocianátot egy (XX) vagy (XX)’ általános képletű amino-vegyülettel reagáltatjuk (ahol R51, R61 és R62 jelentése a fent megadott) ; utóbbi reakciót az (I) általános képletű vegyületeknek a (II) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon végezhet jük el. A (XIX), illetve (XIX)’ általános képletű vegyületeket az Y’ védő-csoport lehasításával a (XXI), illetve (XXI)’ általános képletű vegyületekké alakíthatjuk (mely képletekben R1, R3, R4, R51, R62 és R61 jelentése a fent megadott). A (XXI) illetve (XXI’) általános képletű vegyületeket különböző önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk a (IV) általános képletű vegyületekké, például a megfelelő a-halogénalkanoilhalogeniddel történő reagáltatással, a kapott vegyület ammóniával való kezelésével, a nitrogénatomon megfelelő védő-csoportot hordozó megfelelő a-amino-acilezőszerrel történő kezeléssel (például a megfelelő a-benziloxikarbonilaminoalkanoil-halogeniddel, például karbobenzoxiglicinkloriddal), majd a védő-csoport lehasításával, a megfelelő a-azido-alkanoil-származékká (például azidoacetil-származék) történő átalakítással, majd redukcióval, stb. A (XVIII) általános képletű vegyületeket továbbá a (XXII) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk (mely képletben R1, R3, R4, R53, R63 és Y’ jelentése a fent megadott). A reakciót például a (XIII) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon végezhetjük el. Ezután az Y’ védő-csoportot eltávolítjuk; a (XXII) általános képletű vegyületeknek természetesen olyan Y’ védő-csoportokat kell tartalmazniok, hogy ezek a molekulában lévő egyéb védő-csoport vagy -csoportok eltávolítása nélkül lehasíthatók legyenek. A kapott vegyületet önmagukban ismert módszerekkel a megfelelő (XVI) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk ; a (XII) általános képletű vegyületeknek a (XI) általános képletű vegvületekből történő előállításával analóg módon. A (XVI) általános képletű vegyületeknek a (IV) általános képletű vegyületekké történő átalakítását már a fentiekben ismertettük. A (IV) általános képletű vegyületek izolálása — mint már említettük — nem szükséges és egyes esetekben nem is lehetséges. Gyakran oly módon járhatunk el célszerűen, hogy a (IV) általános képletű vegyületeket izolálás nélkül közvetlenül ciklizáljuk. A (IV) általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi; e vegyületek előnyös képviselője az N-hidroxietil-N’-[3-(o-fluor-benzoil)-(4-glicilamino)-fenilj-karbamid. Az (V) általános képletű vegyületek ismert vegyület-csoportokhoz tartoznak és különböző képviselőiket az irodalomban le is írták. A ténylegesen le nem írt (V) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert és a szakember számára jólismert módszerekkel állíthatjuk elő. Célszerűen a (XXIII) általános képletű vegyületekből indulhatunk ki (ahol R1, R2, R3 és ÍR4 jelentése a fent megadott). A (XXIII) általános képletű vegyületek szintén ismert vegyület-csoport tagjai és egyes képviselőiket az irodalomban le is írták. A ténylegesen le nem írt (XXIII) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, melyek a leírt (XXIII) általános képletű vegyületek készítésével analógak. A (XXIII) általános képletű vegyületek előállításának további részleteit a példákban ismertetjük. A (XXIII) általános képletű vegyületeket a nitro-csoport redukciójával alakíthatjuk az (V) általános képletű vegyületekké. A redukciót célszerűen ón(II)-kloriddal, cinkkel vagy katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük el. Amennyiben a (XXIII) általános képletű vegyületekben R4 hidrogénatomot jelent és R4 helyén halogénatomot tartalmazó (V) általános képletű vegyületeket kívánunk előállítani, a redukció után halogénezést kell elvégezni. A halogénezést célszerűen elemi halogénnel savas vizes oldatban végezhetjük el; savként előnyösen a beviendő halogénnek megfelelő hidrogénhalogenidet alkalmazhatunk. A (VIII) általános képletű vegyületeket a (II) vagy (V) általános képletű vegyületekből különböző ismert módszerekkel állíthatjuk elő, az adott módszert a jelenlévő védő-csoport vagy -csoportok és az előállítandó (VIII) általános képletű vegyületek figyelembevételével választjuk meg. R53 helyén valamely védő-csoportot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek előállítása esetén az (V) általános képletű benzodiazepinszármazékot egy megfelelő karbamoilhalogeniddal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
