182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
9 182499 10 savak jöhetnek tekintetbe, amelyek anionja az aziridin-gyűrűvel nem reagál. A reakciót célszerűen az alkalmazott reakciókörülmények között iners szerves oldószer jelenlétében szobahőmérsékleten végezhetjük el. Eljárhatunk például oly módon is, hogy az (Ib) általános képletű vegyületefc dioxánban vagy más hasonló oldószerben oldjuk kevés ásványi savat (például néhány csepp 25%-os kénsav) adunk hozzá és a reakcióelegyet nem túl hosszú ideig (például 15—30 percig) állni hagyjuk. Eljárásunk i) változata szerint az (I) általános képletű benzodiazepin-származékokat gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká alakítjuk. A savaddíciós sók előállítását önmagukban ismert módszerekkel végezzük el. A sóképzéshez szervetlen és szerves savak egyaránt felhasználhatók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, cifrát, acetát, szukcinát, metánszulfonát, p-toluolszulfonát sókat állíthatunk elő). A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű benzodiazepin-származékokat —■ mint már említettük — a megfelelő (V) általános képletű benzodiazepin-származékokból foszgénnel állíthatjuk elő. Célszerűen oly módon járhatunk el, hogy elkészítjük foszgénnek az alkalmazott körülmények között iners szerves oldószerrel képezett oldatát, majd hűtés közben hozzáadjuk a (V) általános képletű benzodiazepin-származék oldatát, a reakcióelegyet bizonyos ideig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd ismét lehűtjük és a kapott oldatot tercier szerves- amino-vegyület (például trietilamin) hozzáadásával a bázikusra, vagy legalább semlegesre állítjuk be. A (II) általános képletű benzodiazepin-származékot tartalmazó oldatot a nedvesség kizárása mellett hidegen több órán át tárolhatjuk majd — a (II) általános képletű vegyidet izolálása nélkül — alakíthatjuk tovább. E vegyület-csoport előnyös képviselője az [5-(ofhior-fenil)-2,3-dihidro-l-metd-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il ]-izocianát. A (IV) általános képletű vegyiileteket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Ezen eljárások egy része az (I) általános képletű vegyületek előállítására fentiekben közölt módszerekkel analóg, másrészről a (VIII) általános képletű vegyületek előállításával kapcsolatban kerül ismertetésre. A (IV) általános képletű vegyületek előállításához célszerűen a (XI) általános képletű vegyiileteket alkalmazhatjuk (mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott és Ru jelentése hidrogénatom vágj7 kis szénatomszámú alkil-csoport). A (XI) általános képletű benzofenon-származékokat előbb például egy (XII) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben R11, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és Y’ jelentése védőcsoport), majd — amennyiben a (XI) és (XII) általános képletű vegyületekben R11 hidrogénatomot képvisel — a nitrogénatomot alkilezzük, a nitrocsoportot amino-csoporttá redukáljuk, és — amenynyiben a (XI) és (XII) általános képletű vegyületekben R4 hidrogénatomot képvisel — a kapott amino-vegyületet kívánt esetben halogénezzük. A (XII) általános képletű vegyületekben Y’ helyén lévő védő-csoport, elsősorban acil-csoport, előnyösen könnyen lehasítható alkoxikarbonilvagj7 aralkoxikarbonil-csoport, például benziloxikarbonil-esoport lehet. A (XII) általános képletű vegyületeket a (XI) általános képletű vegyületekből célszerűen a megfelelő aeilaminoalkanoil-halogenidekkel (például karbobenzoxiglicinklorid, karbobenzoxialaninklorid, karbobenzoxi-a-amino-vajsavklorid, stb.) állíthatjuk elő. Az N-alkilezést önmagukban ismert módszerekkel, példáid metiljodiddal, stb. bázis jelenlétében (például káliumkarbonát) a megfelelő reakciókörülmények között inéra oldószerek (például aceton) jelenlétében végezhetjük el. A nitro-csoport amino-csoporttá történő redukcióját célszerűen ón(II)kloriddal stb. végezhetjük el. A 6-helyzetben helyettesítetlen 5- amino-benzofenon-származékok fakultatív halogénezését célszerűen elemi halogénnel vizes savas oldatban végezhetjük el; savként előnyösen a beviendő halogenidnek megfelelő hidrogénhalogenidet alkalmazhatjuk. Az ily módon kapott (XIII) általános képletű 5-amino-benzofenon-származékokat. (ahol R1, R2, R3 ,R4 és Y’ jelentése a fent megadott) ezután a megfelelő (XIV) általános képletű vegyületekké alakítjuk (mely képletben R1, R2, R3, R4, R5, R6 és Y’ jelentése a fent megadott). Ezt példáid oly módon végezhetjük el, hogy a (XIII) általános képletű vegyületet a fentiekben ismertetett módon egy (VI) általános képletű halogeniddel vagy (VII) általános képletű izocianáttal reagáltatjuk vagy egy7 (XIII) általános képletű vegyületet — a (II) általános képletű vegyületek előállításával analóg módon — a megfelelő izocianáttá alakítjuk, majd a kapott vegyületet égj7 (III) általános képletű amino-vegyiilettel hozzuk reakcióba — utóbbi eljárást a (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójával analóg módon hajthatjuk végre. A (XIV) általános képletű vegyületeket az Y’ védő-csoport lehasításával a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk. Eljárhatunk ölj7 módon is, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XIV) általános képletű vegyületté alakítunk (mely képletben R1, R2, R3, R4, R“, L, A és Y’ jelentése a fent megadott) ; a reakciót a (X) általános képletű vegyületek előállítása kapcsán ismertetésre kerülő módszerrel analóg módon végezhetjük el. A kapott (XV) általános képletű vegyületet a megfelelő hidroxi- vagy7 aciloxi-származékká alakítjuk a (X) általános képletű vegyületeknek a megfelelő (I) általános képletű vegyületekké történő átalakításával analóg módon. Az Y’ védő-csoport lehasítása útján a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet egy (XlVa) általános képletű vegymlötté alakítunk, (mely képletben R1, R2, R3, R1, R54 és A és Y’ jelentése a fent megadott), majd acilezéssel (a reakciót az (I) általános képletű vegyületeknek az (la) általános képletű vegyületekből történő előállításával analóg módon végezhetjük el) és az Y’ védő-csoport lehasításával a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekhez jutunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 150 65 6
