182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
7 182499 8 Az (V) és (VI) általános képletű vegyületek reakcióját célszerűen szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon végezhetjük el; a reakció lassan játszódik le és általánosan több napot vesz igénybe. Eljárásunk d) változata szerint egy (V) általános képletű benzodiazepin-származékot valamely (VII) általános képletű izocianáttal reagáltatunk. A reakciót általában iners szerves oldószerben (például halogénezett szénhidrogének, mint például metilénklorid, diklóretán, kloroform, o-diklór-benzol, stb. ; éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, dimetoxietán, dietilénglikoldimetiléter, stb.) végezhetjük el. Egyes esetekben előnyösen dolgozhatunk katalitikus hatású kis mennyiségű bázis jelenlétében. E célra például tercier amino-vegyiileteket (például trietil-amin, N-etil-diizopropilamin, kinuklidin, stb.) alkalmazhatunk. A hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, így szobahőmérsékleten ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten egyaránt dolgozhatunk (példáid a reakcióelegy forráspontján). Eljárásunk e) változata szerint egy (VIII) általános képletű benzodiazepin-származékból a védő csoportot vagy védő-csoportokat eltávolítjuk. A nitrogénatomon lévő védő-csoport elsősorban egy acil-csoport lehet, éspedig könnyen lehasítható alkoxikarbonil- vagy aralkoxikarbonil-esoport, különösen tercier butoxikarbonil-, benziloxikarbonilcsoport, továbbá könnyen lehasítható aralkil-csoport, például benzil-csoport lehet. Az oxigénatomon lévő védő-csoport elsősorban egy fent említett acil- vagy aralkil-csoport lehet, továbbá ketálvédőcsoportok (például tetrahidropiranil-, 2-metoxi-2-propil-, metoximetil-, ß-metoxi-etoxi-metilcsoport, stb.) és könnyen lehasítható alkil-csoportok (például tercier butil-csoport vagy alkanoilcsoportok) is megemlíthetők. A védő-csoportot vagy -csoportokat önmagukban ismert módszerekkel távolíthatjuk el a (VIII) általános képletű vegyületekből ; a módszert természetesen az eltávolítandó védő-csoport jellegétől függően választjuk meg. Természetesen csak olyan módszerek jöhetnek tekintetbe, amelyek a3szóbanforgó csoport szelektív eltávolítását lehetővé teszik, anélkül, hogy a molekula más szerkezeti részeit károsítanák. A fentiekben említett védő-csoportokat azok természetétől függően hidrogenolitikus és/vagy hidrolitikus úton hasíthatjuk le. így például a benziloxikarbonil- és tercier butoxikarbonil-csoportokat savas körülmények között szelektíven hasíthatjuk le. A reakciót például brómhidrogén és jégecet elegyével vagy bórtrifluoriddal vagy bórtribromiddal iners szerves oldószerben (például diklórmetán) végezhetjük el. A tercier butoxikarbonil-csoportot sósavval iners szerves oldószerben (például dioxán, tetrahidrofurán, stb.) vagy trifluorecetsavval hasíthatjuk le. A tetrahidropiranil-csoportot enyhén savas vizes közegben hasíthatjuk le (például híg vizes ásványi savval enyhe körülmények között történő kezeléssel). A tercier butil-csoport lehasítását például trifluorecetsavval végezhetjük el. A benzil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel — például palládium-szén katalizátor jelenlétében — hasíthatjuk le. Az acetil-csoportot enyhén lúgos körülmények között hasíthatjuk le. (Például nátriumalkoholátnak a megfelelő alkohollal képezett oldatával, mint például metanolos nátriumetiláttal.) Eljárásunk f) változata szerint egy (X) általános képletű benzodiazepin-származékot a megfelelő hidroxi- vagy aciloxi-vegyületté alakítunk. A (X) általános képletű vegyületekben lévő, L-lel jelölt védő-csoport halogénatom (például előnyösen klór-, bróm-, vagy jódatom) lehet, azonban minden további más ekvivalens védő-csoportot is jelenthet (például arilszulfoniloxi-csoportok, mint például toziloxi-csoport ; alkilszulfoniloxi-csoportok, például meziloxi-csoport ; kvaterner ammónium-csoportok, például trimetilammónium-csoport, stb.). A (X) általános képletű vegyületeket víztartalmú rendszerben végrehajtott szolvolízissel alakíthatjuk a megfeleld hidroxil-származékokká. A reakciót célszerűen aromás szénhidrogén (például benzol) és víz elegyében, kvaterner ammóniumsó (például tetrabutil-ammóniumbromid) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (X) általános képletű vegyületeknek a megfelelő aciloxi-származékokká történő átalakítását a bevivendő aciloxi-csoportnak megfelelő szerves sav alkálifém- vagy alkáliföldfémsójával történő reagáltatással végezhetjük, el E célra például kis szénatomszámú alkánkarbonsavak alkálifémsóit (például káliumacetát) alkalmazhatunk. A reakciót iners szerves oldószerben vagy oldószer-elegyben (például dimetilformamid, dimetilszulfoxid, hexametilfoszforsavtriamid, stb.) végezhetjük el. Acetoxi-vegyiiletek előállítása esetén az oldószer szerepét a jégecet is betöltheti. Célszerűen alkalmazhatjuk a 18-korona-6 acetonitriles oldatát. A reakciót célszerűen szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Eljárásunk g) változata szerint egy (la) általános képletű benzodiazepin-származékot acilezünk. A reakciót bármely alkalmas acilezőszerrel elvégezhetjük (például savanhidridek, mint például ecetsavanhidrid vagy savhalogenidek, például acetilklorid). A reakciókörülményeket a szakember a felhasznált acilezőszertől függően választhatja meg. így például szobahőmérsékleten vagy ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten dolgozhatunk. Az acilezést az alkalmazott reakciókörülmények közötti iners oldószerben (például acetonitril, stb.; metilénklorid, diklóretán, stb.; tetrahidrofurán, dimetoxietán, stb.) végezhetjük el. A reakciót savmegkötőszer (például szervetlen bázisok mint például káliumkarbonát, nátriumkarbonát, stb. ; vagy szerves amino-vegyületek, például trietilamin, N-etil-diizopropilamin, kinuklidin, stb.) jelenlétében végezhetjük el. Eljárásunk h) változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy egy (Ib) általános képletű vegyület aziridin-gyűrűjét hidrolitikus úton felnyitjuk. A reakciót savas körülmények között végezzük el, és csupán olyan 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
