182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
29 182499 30 Ezután 4 g (0,012 mól) (S)-7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 40 ml 1,2-diklór-etán oldatát csepegtetjük jeges hűtés és keverés közben hozzá olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 10 °C fölé ne emelkedjék. A reakcióelegyet 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a képződő (S)-[6- -klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot jéggel lehűtjük és 6 ml trietilaminnal lassan meglúgosítjuk. Ezután 2 ml 2-amino-etanol és 20 ml 1,2- -dildór-etán oldatát adjuk hozzá, majd a reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélen kromatografáljuk és előbb metilénkloriddal majd 20:1 arányú metilénklorid-etanol eleggyel eluáljuk. Etilacetát és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 147 °C felett bomlás közben olvadó (S)-l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot kapunk, [a]2° = +192,2° (c = 1%, dioxán). 27. példa a) A 26. példa a) bekezdésében ismertetett eljárásai analóg módon 120 g karbobenzoxi-D-alanin és 100 g (0,38 mól) 2-amino-5-nitro-2’-fluor-benzofenon reagáltatásával (R)-benzil{l- [2-(o-fluor-benzoil)-4- -nitro-fenil-karbamoil]-etil}-karbamátot állítunk elő. A termék metilénklorid-éter elegyből történő kristályosítás után 158—160 °C-on olvad [a]2° = = +16,5°. b) 90 g (0,19 mól) (R)-benzil-{l-[2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-etil}-karbamátot a 26. példa b) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (R)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7- -nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. A termék éter és n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 130—140 °C-on olvad. [a]25 = —361,9° (c = 1%, metilénlklorid). c) 44,6 g (0,14 mól) (R)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-3-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 26. példa c) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (R)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. A termék éter és hexán elegyéből történő kristályosítás után 120 °C-on olvad; [a]2s = —540,7° (c = 1%, metilénklorid). d) 5 g (0,015 mól) (R)-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 26. példa d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-1,3-dimetil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő. Op.: 95—110 °C (bomlás, 1 mól kristályétert tartalmaz, éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után); [a]?2 = —78,4° (c 1%, metilénklorid). e) 10 g (0,027 mól) (R)-7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3- -dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból a 26. példa e) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (R)-7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2- -ont állítunk elő. Op.: 224—226 °C (éteres átkristályosítás után) ; [a]J2 = —95,4 ° (c = 1%, dioxánban). f) 4 g (0,012 mól) (R)-7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l,3-dimetil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból kiindulva a 26. példa f) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon (R)-l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l,3-dimetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxid-etil)-karbamidot állítunk elő, mely kevés etilacetát és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 100 °C-on bomlás közben olvad; [a]°2 = —188,8° (c = 1%, dioxánban). 28. példa a) 56 g karbobenzoxi-DL-a-amino-vajsavat és 54 g (0,21 mól) 2-amino-5-nitro-2’-fluor-benzofenont a 25. példa a) bekezdésében ismertetett eljárás szerint reagáltatjuk. A kapott racém benzil-{l-[2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil)-karbamoil]-propil}karbamát éteres kristályosítás után 135—136 °C-on olvad. b) 60 g (0,125 mól) racém benzil-{l[-2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-propil-}karbamátból a 25. példa b) bekezdése szerinti módszerrel racém 3-etil-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő, amely metilénkloridos kristályosítás után 260 °C-on bomlás közben olvad. c) 30 g (0,092 mól) racém-3-etil-5-(o-fluor-fenil)-l,3- -dihidro-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 200 ml vízmentes acetonban oldunk és 16 g porított káliumkarbonátot és 8 ml metiljodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd egy óra múlva további 4 ml metiljodidot adunk hozzá, és újabb 2,5 órán át keverjük. Az oldhatatlan szervetlen sókat leszűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot vízzel elegyítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk és az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etilacetát és petroléter elegyéből történő kristályosítás után 175—176 °C-on olvadó racém 3-etil-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-7- -nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. d) 4 g (0,012 mól) racém-3-etil-5-(o-fluor-fenil)-l,3- -dihidro-l-metil-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2- -onból kiindulva a 25. példa d) bekezdésében ismertetett módon racém-3-etil-7-amino-5-(o-fluor-fenil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
