182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
31 180499 32-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont állítunk elő, amely etilacetátos kristályosítás után 185—186 °C-on olvad. e) 9,3 g (0,03 mól) racém 7-amino-3-etil-5-(o-fluor-fenil-)l-,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 80 ml jégecetben oldunk. Az oldatot 10 °C-ra hűtjük, 5 g (1,62 ml) brómot csepegtetünk hozzá, és majd 10 percen át 10 °C-on keverjük és bepároljuk. A maradékot jég és 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyével elegyítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk és az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 10:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Éteres kristályosítás után 248 °C-on olvadó racém 7-amino-3-etil-6-bróm-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. f) Az 1. példa a) bekezdése szerint 8,5 g (0,022 mól) racém 7-amino-3-etil-6-bróm-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro- l-metil-2H-1,4-benzodiazepin-2-onból előállított racém- [7-amino-3-etil-6-bróm-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro- 1-met il-2-oxo- 1H- l,4-benzodiazepin-7 - -il]-izocianát-oldatot 8,5 ml 2-amino-etanol és 40 ml 1,2-diklór-etán oldatához adunk, majd a reakcióelegyet 15 percen át keverjük és bepároljuk. A maradékot 400 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatograf áljuk és metilénklorid-aceton elegy gyei eluáljuk. Aceton-éter elegyből történő kristályosítás után 218—222 °C-on olvadó racém l-[3- -etil-6-bróm-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot kapunk. 29. példa a) 13 g (0,042 mól) racém 7-amino-3-etil-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2- ont 70 ml tömény sósavban —10 °C-on oldjuk, majd addig vezetünk be —10 °C-on klórgázt, míg kiindulási anyag vékonyrétegkromatográfiás úton már nem kimutatható. A reakcióelegyet lassan jég és 10%-os nátriumkarbonát-oldat elegyével semlegesítjük, majd metilénkloriddal többször extraháljuk. A szerves oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatograf áljuk és 10:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. A kapott racém 7-amino-3-etil-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 250 °C-on olvad. b) Az 1. példa a) bekezdése szerint 3,4 g (0,01 mól) racém 7-amino-3-etil-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított [3-etil-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-1 H-1,4-benzodiazepin-7-il ]-izocianát oldatot 2 ml 2-amino-etanol és 50 ml 1,2-diklór-etán oldatához adunk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélen kromatografáljuk és 1:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel majd etilacetáttal eluáljuk. Aceton-éter elegyből történő kristályosítás után 243—244 °C-on olvadó racém-[3-etil-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxietil)-karbamidot kapunk. 30. példa a) 19,7 g N-karbobenzoxi-DL-norleucint 200 ml vízmentes tetrahidrofuránból oldunk, majd jéghűtés közben 10 g tionilkloriddal elegyítjük és 1 órán át keverjük. A nyert oldathoz gyorsan 17 g (0,065 mól) 2-amino-5-nitro-2’-fluor-benzofenon és 130 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatát csepegtetjük, majd szobahőmérsékleten 60 órán át keverjük. Az oldatot bepároljuk, majd a maradékot jéggel és 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 450 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és metilénkloriddal eluáljuk. Etanolos kristályosítás után 148— 150 °C-on olvadó racém benzil-(l-[2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbomoil]-butil}-karbamátot kapunk. b) 24.5 g (0,05 mól) racém benzil-{l-[2-(o-fluor-benzoil)-4-nitro-fenil-karbamoil]-butil}-karbamátot a 25. példa b) bekezdése szerint alakítunk tovább. A kapott racém 5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-nitro-3-propil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on metilénklorid-etanol elegyből történő kristályosítás után 245—246 °C-on olvad. c) 13.6 g (0,04 mól) racém-5-(o-fluor-fenil)-l,3- -dihidro-7-nitro-3-propil-2H-l,4-benzodiazepin-2--ont a 28. példa c) bekezdése szerint alakítunk tovább. A kapott racém-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-7-nitro-3-propil-2H-l,4-benzodiazepin-2- -on éter-petroléter elegyből történő kristályosítás után 128—130 °C-on olvad. d) 11.7 g (0,033 mól) racém 5-(o-fluor-fenil)-l,3- -dihidro-l-metil-7-nitro-3-propil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont a 25. példa d) bekezdése szerint alakítunk tovább. A kapott racém 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-3-propil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on éteres kristályosítás után 112—116 °C-on olvad. e) Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,012 mól) racém 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-3-propil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított racém [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-3- -propil-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 2 ml 2-amino-etanol és 50 ml 1,2-diklór-etán oldathoz adunk, majd a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A ma5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
