182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
21 182499 22 7. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 5 g (0,018 mól) 7-amino-5-(o-fIuor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-1.4- benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát-oldatot 5 ml etanolaminnal elegyítünk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 10:1 arányú metilénklorid-aceton eleggyel eluáljuk. Acetonos kristályosítás után 156—160 °C-on bomlás közben olvadó l-[5-(o-fluor-fenil)-2.3- dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-(2-liidroxi-etil)-karbamidot kapunk. Kitermelés: 4,9 g (75%: a két lépés, azaz izocianátképzés és az aminnal való reagáltatás összkitermelése). 8. példa Az 1. példa szerinti a) bekezdés szerint 4 g (0,014 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil- 2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-1.4- benzodiazepin-7-il]-izocianát-oldatot 2,2 ml DL-alaninol és 50 ml 1,2-diklóretán oldatával elegyítjük, majd a reakcióelegyet 20 percen át keverjük és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk és futtatószerként 4:1 arányú metilénklorid-aceton el egyet alkalmazunk. Acetonos kristályosítás után 165—168 °C-on bomlás közben olvadó racém — l-[5-(o-fluor-fenil)-2.3- dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin- 7-il]-3-(2-liidroxi-l-metil-etil)-karbamidot kapunk. 9. példa a) 80 g (0,28 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 220 ml tömény sósavban oldunk és az oldaton—10 °C-on 4 óráig lassan klórgázt vezetünk át. A reakcióelegyet lassan jég és nátriumkarbonát elegyébe (250 g nátriumkarbonát vizes oldata) öntjük, majd metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 1,2 kg kovasavgélt tartalmazó oszlopon 10:1 arányú metilénklorid-etilacetát elegygyel történő eluálással tisztítjuk, majd etilacetát, éter és n-hexán elegyéből kristályosítjuk. A kapott 7-amino-6-klór-5-(o-f 1 uor-f enil) -1 -metil-1,3-dihidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on 240 °C-on olvad. b) Az 1. példa a) bekezdése szerint 10 g (0,031 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-fIuor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5- (o-f luor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatba fölös mennyiségű metilamin gázt vezetünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot metilénklorid-víz elegyben oldjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 500 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk; eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. Etilacetát-éter elégyből történő kristályosítás után 145—160 °C-on bomlás közben olvadó l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- benzodiazepin-7-il]-3-metil-karbamidot kapunk. 10. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,0126) mól 7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 2,5 nil n-butilamin és 40 ml 1,2-diklóretán oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk és 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk; eluálószerként metilénkloridot, majd 5:1 arányú metilénklorid-etilacetát elegyet alkalmazunk. A kapott l-butil-3- [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamid kevés acetont tartalmazó éteres átkristályosítás után 196—198 °C-on olvad. 11. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,0126 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-f luor-f enil) -1,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lmetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot fölös mennyiségű dietilaminnal elegyítünk, majd a reakcióelegyet bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, és eluálószerként metilénklorid-aceton elegyet alkalmazunk. Etilacetát és éter elegyéből történő kristályosítás után 190—191 °C-on olvadó 3:'f6-klór-5-(o-fluor-fenil-)2,3-dihidro-l-metil-2- oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l,l-dietil-karbamidot kapunk. 12. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 6 g (0,019 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lmetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianátoldatot 9 ml metil-etil-aminnal elegyítünk. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd a diklóretános oldatot vízzel többször mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk, eluálószerként 5:1 arányú metilénklorid-etilacetát elegyet alkalmazunk. Etilacetát éter elegyből történő átkristályosítás után 184—186 °C-on olvadó 3- [6-klór-5-(o-fluorfenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-etil-l-metil-karbamidot kapunk. 13. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 6 g (0,019 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lmetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 10 ml etanol-amin és 30 ml 1,2-diklór-etán oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd bepároljuk és a maradékot 250 g kovasavgélen tisztítjuk; eluálószerként 10:1 arányú metilénklorid-aceton elegyet alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
