182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
23 182499 24 Etanol-éter elegyből történő kristályosítás után 150—153 °C-on bomlás közben olvadó l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- benzodiazepin-7-il]-3-(2-hidroxi-etil)-karbamidot kapunk. 14. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,012 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-fluor-feniI)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lmetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 2,8 ml 2-metilaminoetanol és 50 ml diklóretán oldatához adunk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk; eluálószerként metilénkloridot, 3:1 arányú metilénklorid-acetát elegyet és 3:1 arányú metilénkloridaceton elegyet alkalmazunk. Acetonos kristályosítás után 218—220 °C-on olvadó 3-[6-klór-5-(ofluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-iI]-l-(2-hidroxi-etil)-l-metil-karbamidot kapunk. 15. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,012 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil) -1,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított [6- klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxolH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 3 ml izopropilamin és 50 ml 1,2-diklóretán oldatához adunk. A reakcióelegyet 20 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 260 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk metilénkloriddal és 5:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Etilacetát ás n-hexán elegyéből történő kristályosítás után 130—140 °C-on olvadó l-[6-klór-5- (o-fluor-fenil)-2,3-clihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- benzodiazcpin-7-il]-izopropil-karbamidot kapunk. 16. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 4 g (0,012 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lmet il-2-oxo- 1H- l,4-benzodiazepin-7-il ] -i zocianát oldatot 2,5 ml tercier-butilamin és 50 ml 1,2-diklóretán oldatához adunk és a reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 240 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk metilénkloriddal, majd 3:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Éter és n-hexán elegyéből történő kristályosít ás után 206— 208 °C-on olvadó l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-tercier-butil-karbamidot kapunk. 17. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 6 g (0,019 mól) 7-amino-6-klór-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-lmetil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 9 ml N-metil-piperazinnal elegyítünk. A reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk és 10:1 arányú metilénklorid-etanol eleggyel eluáljuk. Etilacetát, éter és n-hexán elegyéből való kristályosítás után kapott N-[6-klór-5-(o-fluorfenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-4-metil-l-piperazin-karboxamid 154 °C- on bomlás közben olvad. 18. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 6,66 g (0,021 mól) 7-amino-6-klór-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil- 2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 6,5 g p-klór-anilin és 50 ml 1,2-diklór-etán oldatával elegyítünk. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, mikoris a reakciótermék részben kikristályosodik. A reakcióelegyet vízbe öntjük, majd jéggel lehűtjük, szűrjük és az oldhatatlan anyagot metilénklorid-etanol oldatban oldjuk, szűrjük és a szűrletet a kristályosodás megindulásáig bepároljuk. A kapott l-[6-klór-5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin- 7-il]-3-(p-klór-fenil)-karbamid 285 °C-on olvad. 19. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 8 g (0,028 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-1.4- benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 5,5 g dietilamin és 60 ml acetonitril oldatához adjuk, majd a reakcióelegyet 20 percen át keverjük és bepároljuk. A maradékot 400 g kovasavgélen tisztítjuk, eluálószerként 10:1 arányú metilénklorid-aceton elegyet alkalmazunk. A kapott l,l-dietil-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-karbamid 138—139 °C-on olvad. 20. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 4,2 g (0,015 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-1.4- benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-1.4- benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 3,5 ml tiazolidinnel elegyítünk, majd a reakcióelegyet 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük, vízzel elegyítjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 200 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 5:1 arányú metilénklorid-etilacetát eleggyel eluáljuk. Metilénklorid-etilacetát elegyből történő kristályosítás után 185 °C-on bomlás közben olvadó N-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il ]-3-tiazolidin-karboxamidot kapunk. 21. példa Az 1. bekezdés a) bekezdése szerint 4 g (0,014 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-1.4- benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
