182499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
19 182499 20 Iában körülbelül 10 mg és 3 g közötti érték, előnyösen körülbelül 100—500 mg. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa a) 5 g (0,017 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont 60 ml 1,2- -diklór-etánban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Szulfonáló lombikban 2,5 g (0,025 mól) foszgént jéggel hűtött 1,2-diklór-etánban feloldunk. A forró diklóretános 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2- -on-oldatot jéghűtés és keverés közben olyan ütemben csepegtetjük hozzá, hogy a hőmérséklet 10 °C fölé ne emelkedjék. A reakeióelegyet keverés közben 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jéggel körülbelül 10—25 °C-ra hűtjük és trietilaminnal meglúgosítjuk. A kapott diklóretános (5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2- -oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il)-izocianát-oldatot a nedvesség kizárása mellett több órán át hűtőszekrényben állni hagyjuk, majd a kapott izocianátot izonálás nélkül alakítjuk tovább. b) 5,6 g (0,019 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból az a) bekezdés szerint előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-izocianát-oldatba fölös mennyiségű metilamingázt vezetünk. A reakeióelegyet bepároljuk, majd a maradékot metilénklorid és víz elegyében felvesszük, a metilén-kloridos oldatot elválasztjuk, vízzel többször mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etilacetátos kristályosítás után 173 °C-on olvadó 1- [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-3-metil -karbamidot kapunk. 2. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 4,2 g (0,015 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2-H -l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- -benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot fölös menynyiségű tercier butilaminnal elegyítünk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot metilénklroid és víz elegyében felvesszük, majd a metilénkloridos fázist vízzel többször mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a metilénkloridot ledesztilláljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon (150 g Si03) tisztítjuk (futtatóelegye : 40% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát elegy). A terméket etanol-petroléter elegyből kristályosítjuk. A kapott l-tereier-butil-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- benzodiazepin-7-il]-karbamid 210 °C-on bomlás közben olvad. 3 3. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 5 g (0,018 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- -benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 5 ml benzilaminnal elegyítünk és a reakeióelegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd fél óra múlva bepároljuk, a maradékot metilénklorid és 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldat elegyében felvesszük, a szerves fázis elválasztjuk, 10%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal többször mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Etilacetátéter elegyből történő kristályosítás után 174— 178°C-on olvadó l-benzil-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3- dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]karbamidot kapunk. 4. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 6,7 g (0,024 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- -benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot 8 ml metil-etil-aminnal elegyítünk. A reakeióelegyet fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk és a maradékot metilénklorid-víz-elegyben felvesszük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük, és bepároljuk. A maradékot 300 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk, eluálószerként etilacetátot alkalmazunk. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 165—168 °C olvadó l-etil-3-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-metil-karbamidot kapunk. 5. példa Az 1. példa a) bekezdése szerint 6 g (0,021 mól) 7-ainino-5-(o-fluor-feniI)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános [5-(o-f luor-fenil)-2,3-dihidro- l-metil-2-oxo- 1H-1,4- -benzodiazepin-7-il]-izocianát oldatot fölös mennyiségű etilénimin diklóretános oldatával elegyítünk. A reakeióelegyet jegesvízbe öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és 50 ml-re bepároljuk. A visszamaradó oldatot 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon tisztítjuk és etilacetáttal gyorsan eluáljuk. Etilacetát-éter elegyből történő kristályosítás után 186—190 °C-on bomlás közben olvadó N-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2- -oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-aziridin-karboxamidot kapunk. 6. példa Az 1. péda a) bekezdése szerint 5 g (0,018 mól) 7-amino-5-(o-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metil-2H-l,4-benzodiazepin-2-onból előállított diklóretános |(5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4- benzodiazepin-7-il]-izocianát-oldatot 4,2 ml pirrolidinnel elegyítünk, majd a reakeióelegyet 20 percen át keverjük és bepároljuk. A maradékot 250 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 10:1 arányú metilén-klorid-aceton eleggyel eluáljuk. Acetonos kristályosítás után 159—160 °C-on olvadó N-[5-(o-fluor-fenil)-2,3-dihidro-l-metil-2-oxo-lH-l,4-benzodiazepin-7-il]-l-pirrolidinkarboxamidot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
