182482. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3'Ó-hidroxi-,3'ß-hidroxi- és 3'-oxo-leurozin-származékok előállítására
. N—CH,) ; 2,65 (s, 1H, C/19/—H) ; 2,09 (s, 3H, CH,CO,) ; 0,81 es 0,96 (2t, J= 7,3, 6H, C/21, 21V—CH,. A szulfátsót 2%-os etanolos kénsavval készítjük az előzőekben megadott módon. 4. példa 3’-oxo-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin előállítása 400 mg 3’-oxo-4’-dezoxi-leurozidint feloldunk 10 ml metanolban. Az oldatot egy 50 ml-es gömblombikba tesszük és a lombikot, valamint a tartalmát körülbelül 0 °C-ra hűtjük jeges fürdőben és hozzáadunk 10 ml dimetil-amint. A lombikot ezután lezárjuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 óra hosszat mágneses ke verővel. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, amelynél 1:1:1 arányú etilacetát : metilén-diklorid : metanol oldószerelegyet használunk, azt mutatja, hogy a reakció körülbelül 50%-ban lejátszódott. Az oldószert és a dimetil-amint vákuumban lepároljuk, a maradékot pedig 50 g I-es Woelm aktivitású szilikagélen kromatografáljuk. A maradékot oszlopra visszük és eluálásra 1% metanolt tartalmazó 1:1 arányú etilacetát : metilén-klorid oldószerelegyet használunk. 100 ml-es eluáló frakciókat használunk olyan 1:1 arányú etilacetát: metilén-klorid oldószer-rendszerrel, amely 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10 és 15 ml metanolt tartalmaz. Ezt követően 200 ml-es frakciót használunk ugyanazon oldószer-rendszerrel, de 20 ml metanoltartalommal és 15 ml-es frakciókat fogunk fel! A 17—34. frakciókat egyesítjük, amelyekből 114 mg fehér színű kristályos anyagot kapunk. Ez a fenti reakció folyamán képződött 3’-oxo-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin. A 43—60. frakciókból egyesítés után 168 mg kiindulási anyagot kapunk. Az ily módon előállított 3’-oxo-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin a következő fizikai jellemzőkkel rendelkezik: tömegspektrográf: m/e 808, 749. 649, 152; 100 megahertz proton mágneses rezonancia spektrum : ^tms’ 8,04 (brs, 1H, indol N—H); 7,46—7,61) (m, 1H, C/II7—H) ; 7,03—7,28 /m, 3H, C/12’-14’/ —H); 6,57 (s, 1H, c/14/—H); 6,11 (s, 1H, C/17/—H); 5,75—5,95 (brdd, J = 4 és 10, 1H, C/7/—H) ; 5,46 (s, 1H, C/4/—H) ; 5,31 (brd, J = 10, 1H, C/6/—H) ; 3,79 (s, 6H, C/24,25)— —CH3); 3,74 (s, 1H, C/2/—H) ; 3,61 (s, 3H, (C/18’/—COaCHa; 2,72 (s, 3H,H—CHa); 2,66 (s, 1H, C/19/—H); 2,09 (s, 3H, CHaCOa); 0,93 és 0,81 (2t, J = 7,3, 6H, C/21, 21’/—CHa). 5. példa 3’/3-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin és 3’-a-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztin előállítása 100 mg nátrium-bórhidrid és 3 ml vízmentes etanol elegyét egy 25 ml-es lombikba tesszük és 0 C°ra hűtjük jeges fürdőben. Ezután 200 mg 3’-oxo-4’dezoxi-vinkaleukoblasztin 5 ml vízmentes etanollal készített oldatát adjuk cseppenként az elegyhez. A reakcióelegyet körülbelül 1,5 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat, amelynél 1:1:1 arányú etilacetát: metilén-klorid metanol oldószer-rendszert használunk, azt mutatja, hogy új anyag van jelen nagy R, értékkel és csak nyomokban található kiindulási anyag. További 50 mg bórhidridet adunk a reakcióelegyi hez és az egészet 1,5 óra hosszat keverjük, majd 8 m vízmentes metanol hozzáadása után a reakcióelégyet éjszakán át állni hagyjuk 0 °C-on. A reakcióelegyet ezután környezeti hőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten keverjük körülbelül 1 óra hosszat. Ezután 10 ml vizet és metilén-kloridot adunk az elegyhez. A metilén-kloridos réteget elkülönítjük, a vizes réteget pedig kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. A metilén-kloridos rétegeket egyesítjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk és így 176 mg fehér színű maradékot kapunk. A maradékot 19 g (I-es Woelm aktivitású) szilikagél felett kromatografáljuk. A maradékot ilyen oszra visszük, eluálásra 2% metanolt tartalmazó 1:1 arányú metilén-klorid: etilacetát oldószer-rendszert használunk. A kromatogram előhívására 75 ml-es, ugyanilyen oldószer-rendszerű oldószerelegyet használunk, amely 2, 3, 4, 5, 7, 10 és 15% metanolt tartalmaz. Az eluálásnál 15 ml-es frakciókat fogunk fel. A 12— 27. frakciókat egyesítjük, amelyekből 116 mg 3’/?-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztint kapunk, amelynek a fizikai jellemzői a következők: pK’a: (66% DMF) 7,10, 5,10; UV-spektrum: y 215 (4,32x10*), 260, 288, 296 nm ; IR-spektrum: yCHC1’ 3450, 1734, 1230 cm-1; tömegspektrográf: m/e 810, 779, 751, 651, 469, 282, 154; 100 megahertz proton mágneses rezonancia spektrum : Ô 8.05 (brs, 1H, indol N—H); 7,42—759 (m, 1H, C/II7—H; 7,00—7,24 (m, 3H, C/12’—14’ (—H);6,64(s, 1H, C/14/—H); 6,12 (s, 1H, C/17/—H); 5,75—5,95 (brdd, J= 4 és 10, 1H, C/7/—H/ ; 5,47 (s, 1H, C/4/-H); 5,30 (brd, J 10, 1H, C/6/—H); 3,78—3,79 (2s, 6H, C/24, 25/—CHa; 3,73 (s, 1H, C/2/—H); 3,60 (s, 3H C/18’/—COaCHa) ; 2,70 (s, 3H, N—CHa) ; 2,65 (s, 1H, C/19/—H); 2,09 (s, 3H, CHaCOa); 0,70—1,00 (m, 6H, C/21, 21’/—CHa). A 33—40. frakciókat egyesítjük és bepároljuk, ily módon 16 mg 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-vinkaleukoblasztint kapunk. A vegyület fizikai jellemzői a következők : tömegspektrográf: m/e 810, 779, 751, 651, 469,355,282,154; 100 megahertz proton mágneses rezonancia spektrum : «5 ctdm“* 8,06 (brs, 1H, indol N—H); 7,43—7,59 (m, 1H, C/II7—H) ; 7,08—7,23 (m, 3H, C/12’— —14’)—H ; 6,57 (s, 1H, C/14/—H) ; 6,10 (s, 1H, C/17/—H) ; 5,75—5,97 (brdd, J = 4 és 10, 1H, C/7/—H); 5,47 (s, 1H, C/4/—H); 5,31 (brd, J = 10, 1H, C/6/—H); 3,81 (s, 6H, C/24, 25/— —CHa); 3,75 es, 1H, C/2/—H); 3,64 (s, 3H,C/ 18’(—COaCHa) ; 2,73 (s, 3H,N—CHa); 2,65 (s, 1H, C/19/—H); 2,10 (s, 3H, CH3C02; 0,81 és 0,98, (2t, J = 7,3, 6H, C/21,21’(—CHa) 6. példa ’: 3’a-(N-metil-karbamoiloxi)-4’-dezoxi-leurozidin előállítása -90 mg 3’a-hidroxi-4’-dezoxi-leurozidin 0,5 riil 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 n
